抗凝药“Arixtra”

(fondaparinux sodium)

1 商品名

Arixtra

2 化学名

O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-D-哟喃葡萄糖醛酸基-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4-O-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸基-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基胺基)-α-D-吡喃葡萄糖甲苷-6-硫酸氢盐

3 开发与上市厂商

(法)Sanofi-Synthelabo公司开发，2002年2月首次在美国上市。

4 适应证

用于行髋骨骨折手术及髋、膝置换术成年病人的深静脉血栓预防。

5 药理

腿部深静脉由于血块形成而发生深静脉血栓，可出现疼痛和肿胀，引起静脉肿胀和变色。形成的血凝块可变大并阻断其他的静脉血流。严重时，血块可破裂并进入肺部，引起危及生命的肺栓塞。

本品为肝素与凝血第X因子结合部位的五糖衍生物。本品具有抗血栓形成作用，其作用机制主要归因于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对因子Xa的选择性抑制作用。本品能选择性地与ATⅢ结合，而激活ATⅢ使因子Xa失活的中和作用，从而干扰血液凝固的级联反应，阻滞血栓的形成和血栓的进程。

本品不会引起凝血酶原(凝血因子Ⅱa)失活，对血小板功能也无作用。使用本品推荐剂量，未见纤维蛋白溶解活性或凝血时间改变。

本品单剂皮下注射后吸收迅速而完全(绝对生物利用度达100%),年轻男性2.5mg注射后2小时达到血药峰值，Cmax为0.34mg/L。另一研究中病人注射2.5mg后3小时血药浓度达到稳态，平均为0.39～0.50mg/L，最低为0.14～0.19mg/L。

健康成人于静脉或皮下给药后，本品主要分布在血液中，仅极少部分渗透至血管外。髋关节和膝关节手术的病人本品分布情况类似，体外，本品与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)具有较高的结合率(至少94%)和特异性。且本品与其他蛋白质或红细胞未见有明显的结合。

因为本品的各种给药剂量在肾功能正常的病人中经尿液的消除情况基本未变，因此未进行有关本品的体内代谢研究。而本品对于肾功能正常的病人主要随尿液消除，年龄高于75岁的健康志愿者，皮下或静注给药后72小时，经尿液排除达77%。消除半衰期为17～21小时。

由于原形药物主要经尿液消除，因此对于肾功能不全病人，本品的消除延长。行髋骨手术或髋骨骨折的病人，轻度肾功能不全病人(清除率为50～80ml/min)与肾功能正常者相比，本品的总清除率降低约25%；中度肾功能不全病人(清除率为30～50ml/min)降低约40%；而严重肾功能不全病人(清除率

对于老年病人，本品消除延长。研究显示，髋骨折或髋骨手术病人年龄高于75岁者与年龄低于65岁者相比，给予本品2.5mg，本品总清除率约降低25%。而体重低于50kg者，与体重高于50kg者相比，本品总清除率降低30%。

另外，本品的药动学特性受性别的影响较小。本品在各种族间的药物动力学差异尚未研究。但在亚洲人(日本)健康志愿者中的研究显示，与白种人相比，未见药物动力学方面的变化。同样，本品用于矫形手术中，黑种人与白种人的血浆清除率也未见差异。

6 临床评价

7000多例随机双盲Ⅲ期临床研究的疗效评价显示，行髋关节手术，髋置换术或膝置换术的病人，使用本品疗效较好。

本品皮下注射2.5mg，一日1次预防静脉血栓栓塞(VTE)，首次注射应在伤口闭合后6小时，可持续用药5～9天。本品具有优于肝素的多项优点，而肝素以及未分级肝素用于矫形手术病人却受到一定限制。

7000多例病人参与的研究显示，与临床常用的血栓预防用处方药低分子肝素依诺肝素(enoxaparin,Aventis公司生产，商品名Lovenox/Clexane)相比，本品可使行矫形手术病人的深静脉血栓危险性降低一半以上。

有关研究评价了本品与依诺肝素用于髋骨骨折病人的疗效。随机研究在1711例行髋骨骨折手术的病人中进行，病人随机接受依诺肝素一日40mg(术前12小时)或本品一日2.5mg(术后6小时)，于手术前第5～9天连续使用。

所有病人均在进行两侧下肢静脉扫描后使用预防治疗方案。研究针对各种症状性静脉血栓或肺动脉栓塞进行评价。约有25%的病人因静脉造影结果不充分而未进入评价。研究结果显示，静脉血栓事件的发生率，本品组为8.3%，依诺肝素组为19.1%，具有明显的统计学意义差异。症状性深静脉栓塞事件两组均较低(0.1%)。肺栓塞的发生率两组也较低(0.3%)。同时，两组间各种原因的大出血发生率和死亡率相似。与依诺肝素组相比(2.1%)，本品组小出血较常见(4.1%),但差异无统计学意义。

另一项有8000例病人参与的随机安慰剂双盲对照研究中，4000多例进行髋骨骨折手术、髋骨或膝关节置换手术的病人使用本品，病人年龄在17～97岁，体重29.96～169.34kg，包括男性和女性病人。该研究的有效结果正是FDA批准本品这一适应证的依据。

7 不良反应

本品可能引起手术中出血危险性增加，而术前局部给药也可能增加硬膜外水肿的危险。

使用本品可能引起的不良反应有：出血并发症、注射部位的轻度不适、贫血、发热、呕吐、水肿和便秘、血小板减少、紫癜和肝功能指标异常。

8 注意事项

本品禁用于严重肾功能不全的病人(肌酐清除率<30ml/min)。本品主要经肾脏消除，严重肾功能不全病人可能具有较高的大出血危险性。

体重低于50kg的病人不宜使用。临床研究研究显示，体重低于50kg者，其大出血的危险性是体重较高者的2倍(5.4%对2.1%)。

有活动性大出血或细菌性心内膜炎的病人禁用本品，血小板减少或对本品过敏者，禁用本品。

肾功能不全者使用本品可能增加出血危险。明功能正常、轻度不正常、中度异常或严重异常病人，大出血危险分别为1.6%(25例/1565例)，2.4%(31例/1288例),3.8%(19例/504例)和4.8%(4例/83例)。因而，本品禁用于严重肾功能不全病人(肌酐清除率<30ml/min)，而中度肾功能不全病人(肌酐清除率为30～50ml/min)，则应慎用本品。

病人在使用本品时应定期检测肾功能，一旦出现严重肾功能不全或肾功能出现变化，即应停药。停用本品后，在肾功能正常情况下，其抗凝作用可能持续2～4天，而肾功能不全病人则可持续较长一段时间。

本品注射剂的使用同其他抗凝药物一样，需密切监测，尤其是对于可能增加出血危险性的病人，如有先天性或获得性出血性疾病、急性溃疡病人、血管发育不良、出血性中风、或近期进行脑、脊髓或眼手术的病人、以及正在使用血小板阻滞剂治疗的病人。

本品的使用可能引起血小板减少症。临床研究中，给予本品2.5mg，轻度血小板减少症(血小板计数在100000～50000/mm³)的发生率为29%，而严重血小板减少症(血小板计数低于50000/mm³)的发生率为0.2%。对于任何程度的血小板减少症均应进行临控。如血小板计数低于100000/mm³应停用本品。

本品慎用于老年病人。对于有肝素诱导的血小板减少症史的病人应慎用。本品不应与其他注射剂或输液混合使用。

本品慎用于有出血性糖尿病、血压未得到控制的高血压病人以及近期有胃溃疡、糖尿病性视网膜炎和出血等疾病的病人。

如使用本品进行预防治疗后仍出现血栓性事件，应立即开始合适的治疗。

9 用法用量

本品单剂一日1次2.5mg，术后6～8小时皮下注射。

本品不宜肌肉注射给药。本品不宜与肝素、低分子肝素或肝素类似物交替使用。

《国外医药》

2002.11.20