抗过敏新药“去羧氯雷他定”

【通用名称】desloratadine，去羧氯雷他定

【化学名称】8-氯-11-(4-亚哌啶基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶

【理化性质】类白色结晶性粉末，无嗅，味苦。易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水。溶点154-157℃，不易吸湿。

【药理作用】^[1-3]本品为氯雷他定性体内的活性代谢产物，具有选择性对抗外周H₁受体的作用，且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生、Ca²⁺的外流、细胞因子和化学因子的释放、粘附分子的表达、嗜酸性粒细胞的移动和吸附等。本品对H₁受体的亲合作用是氯雷他定的10～20倍，且无镇静作用和抗胆碱能作用。

克隆人H₁受体放射性配体结合实验显示：本品对H₁受体的结合力比氯雷他定强(IC₅₀分别为51和721nmol·L^-1)，而对H₂和H₃受体结合力非常弱。在豚鼠肺组织中，本品对H₁受体的结合力较氯雷他定强(IC₅₀分别为840和3030nmol·L^-1)。本品对M₁和M₃受体也有较强的亲和力，其IC₅₀分别为48和125nmol·L^-1,对M₂受体亲和力较少(IC₅₀=250～1000nmol·L^-1)。本品抑制组胺诱导的豚鼠回肠收缩作用是氯雷他定的20倍。在鼠卵巢细胞和人支气管平滑肌细胞上的实验表明：本品对H₁受体的拮抗作用强于特非那丁、阿司咪唑、非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪和氯雷他定。体外实验表明，本品能抑制嗜酸性粒细胞的移动和吸附、减少超氧阴离子的释放、抑制Ca²⁺的外流、抑制细胞因子垢表达。体内实验显示，大鼠灌胃给予本品，其抑制足底注射组胺导致的肿大作用比氯雷他定强。本品局部给予能抑制组胺诱导的鼻粘膜血管充血。口服(5mg·kg^-1)可抑制cynomolgus猴对猪蛔虫产生的过敏症状、减少对卵白蛋白敏感豚鼠的过敏性咳嗽。

【药代动力学】^[2，4，5]49例健康男性志愿者分别服用单一剂时的本品(5，7.5,10和20mg)或安慰剂，在单剂时用药后经3d清洗期，再以相同的剂量连续服用14d。结果显示：单剂量给药C_max和AUC_0～∞的值呈现剂量依赖性。表现分布容积为114～201L，清除半衰期为19～34.6h。稳态药代动力学研究表明本品的累积因子为1.1～1.6，与消除半衰期和给药频率一致。多剂量和单剂量给药其表观分布容积与清除半衰期没有显著性差异。本品在不同种族和性别中的药代动力学研究显示：黑人的AUC_0～24和C_max分别比白人高32%和18%，而女性比男性分别高3%和10%，这些差异没有统计学意义。本品的生物利用度不受食物的影响，与红霉素、酮康唑等CYP3A4酶抑制剂合用不存在药代动力学与药效学上的相互作用。

【适应证】成年人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎(SAR)、慢性特发性荨麻疹(CIU)及不明原因的荨麻诊。

【用法与用量】po,5mgg,qd

【药物不良反应】^[6，7～9]本品经大量动物实验证明是安全的。其对中枢神经系统没有影响，因而无镇静作用。经口或静脉给予鼠、豚鼠和猴大剂量去羧氯雷他定，未发现血压、心率、心电图、胃排空、肠蠕动、胃粘膜有异常。本品很少透过血脑屏障，故不产生中枢抗胆碱作用，如：口腔干燥(M₁受体)、瞳孔散大(M₃受体)。其对免疫系统(T细胞、CD54及HLA-I等)无抑制作用。一项为期10d交叉、双盲、安慰剂对照试验显示，本品高剂量(45mg，qd)不引起患者心脏QTc间期延长和其他心血管系统不良。此实验中的不良反应是轻度～重度的头痛，发生率为54%。在另一试验中，患者被随机分为4组：去羧氯雷他定组、去羧氯雷他定+酒精组、安慰剂组、安慰剂+酒精组。在每次治疗后2，4，6，8h用改良的Romberg's试验(the Modified Romberg's Test)、Stanford睡眠量表(the Stanford Sleepiness Scale)、数字符号替换试验(the Digit Symbol Substitution Test)系列加减反应试验(the Serial Add Subtract Reaction Time Test)和精神运动警觉试验(the Psychomotor Vigilance Test)评估患者的精神运动情况。结果显示，本品并不增加酒精的中枢神经系统作用。

【禁忌症】对本品及氯寺他定过敏者禁用。

【注意事项】1、哺乳期妇女应慎用本品。2、妊娠期应用本品的安全性未被确定。因此仅在权衡利弊之后，对胎儿有利的情况下方能应用。3、2岁以下儿童服用本品的安全性及疗效目前尚未确定。4、在作皮试前的大约48h应停止使用本品，因抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应。5、肝功能不全的患者使用本品可能会增加毒性，可适当调整服用剂量。

【临床评价】^{[3～6，10，11]}697例中度～重度季节性过敏性鼻炎患者(年龄12～75岁)参与的双盲、平行、安慰剂对照试验中，患者被随机分到去羧氯雷他定组A(7.5mg，qd，14d)，去羧氯雷他定组B(5mg，qd，14d)、安慰剂且(qd，14d)。结果显示，本品能显著改善季节性过敏鼻炎患者的过敏症状。试验中最常见的不良反应是头痛，A组、B组与安慰剂组的发生率分别为16%～24%，16%～24%，14%～22%。嗜睡的不良反应也有发生，3组的发生率分别为4%，2%和2%。另一项由1321例中度～重度季节性过敏性鼻炎患者参加的试验显示：与大多数抗组胺药不同，本品能减轻季节性过敏性鼻炎患者鼻部充血和阻塞症状。

190例中度～重度慢性特发性荨麻疹患者参与的为期6周的多中心、双盲、安慰剂对照试验，给予去羧氯雷他定5mg或安慰剂，qd(上午7时)。结果显示，治疗组与安慰剂组相比，总症状评分显著改善(P<0.001),生活质量(睡眠、日常活动)明显提高(P<0.001)。治疗组与安慰剂组不良反应的发生率分别为55.8%和43.2%。其常见的不良反应为头痛(12.6% vs 16.8%)、疲倦(8.4% vs 0)、病毒感染(7.4% vs 8.4%)、头昏(5.3% vs 2.1%)、咽炎(6.3% vs 3.2%)、上呼吸道感染(5.3% vs 4.2%)。实验期间没有的不良反应发生。

【规格包装】片剂，5mg。铝箔包装。

【贮存条件】室温、遮光、密闭置干燥处保存，有效期暂定2年。

【生产厂家】schering-plough(先灵-葆雅)公司(美国新泽西州)

《中国新药杂志》2002年第11卷第9期731-732页

朱运贵；原海燕
中南大学汀雅三医院临床药学研究室，长沙410011

2002.11.20