注射用甲吡唑(fomepizole)

1998年初美国FDA批准了注射用甲吡唑(商品名为Antizol，由Orphan Medical公司生产)上市。甲吡唑(4-methylpyrazole，4-甲基吡唑)是一种乙醇脱氢酶抑制剂，可以口服或静注，主要用于乙二醇中毒的解救。结构式如下。

1药理作用

甲吡唑用于乙二醇中毒的解救主要是通过抑制乙醇脱氢酶来实现的。乙二醇是抗冻剂和冷却剂中的主要成分，在体内乙醇脱氢酶的作用下会产生有毒的乙二醇代谢物(可能是乙二醛)。乙二醇急性中毒的临床表现有：中枢神经系统抑制、严重的代谢性酸中毒、肾功能衰竭和昏迷等。甲吡唑能够抑制乙醇脱氢酶的活性，从而有效地抑制了乙二醇代谢物的产生，最终达到治疗目的［1］。

2药动学特性［2］

甲吡唑可供静注，蛋白结合率低，表观分布容积为0.8l.kg-1，半衰期为5h。其主要经肝脏代谢，可能与细胞色素P-450系统有关，消除过程与剂量大小有关，为非线性消除，无法用米氏方程来描述。本品主要经肾脏排泄，尿中的原型药物很少，主要是代谢产物4-carboxypyrazole，肾清除率为0.016ml.min-1.kg-1。

乙二醇中毒的早期患者，每12h静注400～1200mg，血药浓度可达到17～31μg.ml-1。中毒晚期进行透析的患者，给予负荷剂量20mg.kg-1，并持续静注(透析的同时)甲吡唑1.5mg.kg-1.h-1其血药浓度将高于14μg.ml-1。有研究表明治疗时的血药浓度应为8～15μg.ml-1或更高。

3临床应用

3.1乙二醇中毒对于肾功能尚可的患者单独应用甲吡唑即有效，与乙醇治疗乙二醇中毒相比较，甲吡唑应用起来更方便、更安全。临床应用表明，及早应用甲吡唑(摄入乙二醇3～16h内)，1日2次(静注或口服)即可消除酸中毒而不需进行血液透析。对于伴随肾功能衰竭的患者应用甲吡唑的同时还应进行透析［1，3］。

3.2乙醇过敏通过抑制乙醇脱氢酶来减少乙醛的积累达到治疗目的。如果提前1h预防性的口服甲吡唑10mg.kg-1则能阻止过敏症状的出现［4］。

3.3甲醇中毒动物实验表明甲吡唑对甲醇中毒有效。

4用法用量

4.1本品供静脉注射，用生理盐水稀释。中毒早期肾功能良好者，首次静注800或1200mg，然后每12h静注减少用量如600mg，300mg或400mg，100mg或200mg，50mg或100mg，直到血中检测不到乙二醇或其浓度低于0.1g.L-1。肾功能衰竭的患者不必调整剂量。中毒晚期，出现无尿性肾功能衰竭的患者，应进行血液透析。血液透析对甲吡唑有明显的清除作用，故需要提高剂量。一般首次负荷剂量为10～20mg.kg-1，透析期间的组持剂量为1～1.5mg.kg-1vh-1。

5不良反应及禁忌

最常见的不良反应是转氨酶的升高，其它的有眩晕、头疼、高甘油三酯血症、嗜酸性粒细胞增多、皮疹、恶心(口服时)等。对甲吡唑过敏者禁用。

6注意事项

据研究表明，甲吡唑可以抑制乙醇脱氢酶，而反过来乙醇有可抑制甲吡唑代谢，因而甲吡唑和乙醇可以相互抑制对方的消除，从而加强各自的作用。故临床上应注意乙醇和甲吡唑之间的这种相互作用［5］。

作者单位：王鹏 (北京100038北京复兴医院药剂科)

参考文献

[1]Band FJ，Galliot M，Astier A，et al.Treatment of ethylene glycol poisoning with intravenous 4-methylpyrazole.N Engl J Med，1988，319：97.

[2]Jacobsen D，Barron SK，Sebastian CS，et al.Non-linear kinetics of 4-methylpyrazole in healthy human subjects.Eur J Clin Pharmacol，1989，37：599.

[3]Baud FJ，Bismuth C，Garnier R，et al.4-methylpyrazole may be an alternative to ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in man.Clin Toxicol，1987，24：463.

[4]Inoue K，Kera Y，Kiriyama T，et al.Suppression of acetaldehyde accumulation by 4-methylpyrazole in alcohol-hypersensitive Japanese.Japan J Pharmacol，1985，38：43.

[5]Jacobsen D，Sebastion CS，Dies DF，et al.Kinetic interactions between 4-methypyrazole and ethanol in healthy humans.Alcohol Clin Exp Res，1996，20：804.