治疗勃起功能障碍药—西地那非

梅丹李大魁曹坚

西地那非（sildenafil）是1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市的治疗勃起功能障碍（ED）的药物。商品名为Viagra，由辉瑞公司开发。结构式如下：

本品在治疗心绞痛的I期临床时，发现有效性低但有促发阴茎勃起的副作用，故进一步经临床研究开发成为治疗阴茎勃起功能障碍的药物。

1临床药理

1.1作用机制［1］

勃起功能障碍患者主要是缘于阴茎海绵体平滑肌的收缩和舒张异常。正常人通过性刺激使阴茎海绵体内释放一氧化氮（NO），它活化鸟苷酸环化酶使环鸟苷酸（cGMP）水平升高，导致海绵体平滑肌舒张，血流增加而阴茎勃起。本品通过抑制磷酸二酯酶5（PDE5）增强NO的作用，减少cGMP降解而起效。因其对离体阴茎海绵体无直接舒张作用，故对无性刺激者无效。

体外研究表明，本品选择性抑制PDE5的作用大于对PDE1约80多倍，大于对PDE2，PDE3和PDE4约1000多倍。对PDE5的选择性约为PDE3的4000倍，而PDE又与心脏收缩相关。本品对PDE5的作用仅10倍于视网膜上的PDE6，因此高剂量或高血浓度时会出现分辨色能力异常现象。PDE5还少量存在于血小板、血管、内脏平滑肌和骨骼肌中，与体内NO抗血小板凝集、舒张外周动静脉血管相关。

1.2药代动力学［2］

口服后10～40 min起效。禁食状态下 30～120 min达峰，非禁食时90min～180min达峰，cmax440ng.ml-1。绝对生物利用度40％，蛋白结合率96%，组织分布良好，Vd为105L，经细胞色素P4503A4酶（CYP3A4，主要途径）和CYP2C9(次要途径)肝微粒体同功酶代谢。其N-去甲基代谢物活性相当于原形药物的一半。尚未知可否经乳汁分泌排出。群体药代动力学评价正常人或患者用药后80％通过粪便排泄，13%经肾排泄，健康志愿者服药后90min可在精液中测得本品，而患者精液中药量低于给药剂量的0.001%。原形药及活性代谢物的消除半衰期均为4h。与高脂食物同服，tmax延迟60min，cmax平均降低29％。

特殊人群用药AUC会增加，如肝硬变等肝功异常者提高80%，严重肾功能不全(Cr＜30 ml.min-1)者提高100%，同时服用红霉素、酮康唑和伊曲康唑等CYP3A4酶抑制剂者提高200%，非特异性CYP抑制剂西咪替丁亦然，年龄65岁以上者可提高40％。

2适应证与用法用量

本品用于治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症。厂家建议在性活动前约1h服该药50mg。 本品可在性活动前0.5～4 h间服用，日剂量25～100 mg，最大100mg，每日用药勿超过1次。建议肝功异常、严重肾功不全、同用CYP3A4酶抑制剂和65 岁以上老人的初始剂量为25 mg，具体请遵医嘱。

3临床评价［3～7］

Boolell等［3］报告的12例非器质原因阴茎勃起功能障碍患者参加的随机双盲对照交叉研究，在分别给药10，25，50mg或安慰剂并采用性刺激后，以阴茎勃起测定仪描记勃起状态及硬度，维持在基线以上80％的时间分别是，安慰剂组1.3min，10 mg组3.5min，25 mg组8.0min，50mg组11.2 min。每日单剂量口服西地那非25mg或安慰剂，给药7d并记录其勃起活动，给药组10例有改善而安慰剂组仅2例，给药组6人、安慰剂组5人报告有头痛、消化不良和骨盆肌肉骨骼痛等轻度一过性不良反应。Carlson等［4］报告性活动前1h给药，剂量分别为4，10，25，50mg和100mg，8周后高剂量两组70%以上患者阴茎勃起有效率近90%，性活动满意度提高。但用药超过200mg时，对蓝色视觉模糊、有一过性光亮感。一过性视力不正常更多见于100mg组。本品在治疗女性性功能障碍方面亦可能有效。

欧洲多中心研究组治疗351名不明原因的阴茎勃起障碍患者，以10，25和50 mg给药28 d，通过患者填表和日记发现性活动分别改善65%，79%和88%，而安慰剂组是39%。不良反应有头痛、潮红、消化不良和肌肉痛，因此有5％退出。随后进行了1年开放性研究，311名平均年龄53岁的非器质性阴茎勃起功能障碍者，271人(87.1%)反应良好， 13 人因无效、12例因不良反应（仅3例与本品相关）、5例原因不明退出，6例丢失，4例主诉痊愈。

美国主持的861例器质性、功能性或复合型阴茎勃起功能障碍患者参加的研究发现，治疗效果不受障碍起因的影响或限制。另416位阴茎勃起功能障碍患者（73%为器质性、9%功能性和18%复合型）参加随机单盲对照研究，服安慰剂、本品4，25，50mg或100mg8周，用药组有效率48%～78%，而安慰剂组28%，统计学差异显著。

本品对继发糖尿病引起的阴茎勃起障碍者亦有效，在随机双盲逐渐增量有268例糖尿患者参加的研究中，服50mg或100mg后比安慰剂组阴茎勃起明显改善。21例胰岛素依赖型和非依赖型患者在为期10d的双盲对照交叉研究中，服25mg或50mg者比安慰剂组有很大改善，不良反应（头痛、背痛或消化不良）是一过性且轻微的。

在178例因脊髓注射而致阴茎勃起功能障碍的患者参加的随机双盲对照交叉逐渐增量（最大100mg）研究中，83%的患者明显改善，而安慰剂组仅12%。性活动获得成功者59％，而对照组为13%。行前列腺根除术的患者用本品后43%有改善，而安慰剂组仅15%。

4不良反应、禁忌证和注意事项

4.1不良反应

临床研究发现有头痛（1％）、面颈部潮红（4％）、消化不良（＜4％）、肌肉骨骼痛、视力模糊、眼对光敏感，视物蓝绿模糊。但副作用轻微且是一过性的。

上市后报告的不良反应包括：严重的心血管事件——心肌梗死、心脏猝死、心率失常、脑血管出血、一过性局部缺血性休克和高血压；且多数患者本身并未有心血管危险因素，多数事件发生在性活动期间或刚结束时，有些发生在用药或性活动后数小时到数天内，甚至少量报告在服药尚未行性活动时。目前尚未确定是否与用药、性活动、患者的心血管状况及其他因素相关。上市前未见报道的不良反应还有癫痫、焦虑、勃起延迟、阴茎异常勃起和血尿、复视，一时性视力丧失/视力降低、红眼或眼充血、有烧灼感、眼肿、眼内压升高、视神经血管病或出血，玻璃体剥脱和斑点水肿。

4.2禁忌证

正在使用硝酸甘油、硝普钠或其它有机硝酸盐药者禁用。禁用于妇女、儿童、婴儿和对本品过敏者。属孕期用药B级（美国FDA颁布的妊娠期间使用药物危险等级的分类之一，B级表示在动物生殖研究中未见到对胎儿的影响，不良反应未在妊娠3月的妇女得到证实）。

不得用于性功能正常者，因本品不会使勃起时间更长或更频繁。

4.3注意事项

阴茎解剖畸形（阴茎弯曲，阴茎海绵体纤维变性或硬结）者、因镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病致阴茎异常勃起者、视网膜炎色斑患者慎用。

有心脏病、出血症或处于胃溃疡活动期的患者用药的安全性不知。尚未研究本品与其他治疗勃起功能异常药物合用的安全性和有效性。

阴茎勃起超过4h或阴茎异常勃起（疼痛性勃起6h以上）应注意及时就医，以免阴茎组织损伤和永久性功能丧失。

本品不具避孕作用，也不会保护你及对方患梅毒、疱疹或艾滋病等性病。

上市后的不良反应报告警示有心血管疾病预兆者勿用此药。因本品具全身血管舒张性质，致健康受试者卧位血压一过性下降（平均降低8.4/5.5mmHg）。医师处方时应注意：6月内发生过心梗、中风或有致死性心率失常者、静位低血压（BP＜90/50mmHg）或高血压者（BP＞170/110mmHg）、由不稳定性心绞痛引发心功能失调、冠状动脉病和视网膜色素沉着患者（少数是视网膜磷酸二酯酶基因异常者）慎用。

在西地那非问世后至1998年底已处方600万张，但FDA报告的第一例死亡亦发生在该药问世后的一个月，到1998年底FDA已收到130例死亡报告，因此FDA要求辉瑞公司修正药品标签。本品虽未批准在国内上市，但已有用药，因此更应提示注意。

5相互作用

5.1药物-药物相互作用

因本品抑制 PDE5酶进而影响 cGMP的降解，本品与有机硝酸盐类联用可能使血压极度下降，增加晕厥的危险。健康志愿者口服100mg后24h血浆水平约2ng/ml，极低于cmax，但合用安全与否尚不知。

口服5mg或10mg氨氯地平和50mg 本品，血压仅降低8/7mmHg，故本品不会显著改变高血压患者氨氯地平的血液动力学。单剂量服用含氢氧化镁或氢氧化铝的抗酸剂不会影响本品的生物利用度。本品是CYP2C9酶的弱抑制剂，但当与甲苯磺丁脲250mg或华法林40 mg合用时未见明显相互作用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药等CYP2D6酶抑制剂、噻嗪类利尿剂、ACEI和钙通道阻滞剂对本品药动学无影响。

本品50mg单用或与阿司匹林150mg合用不会影响出血时间。体外研究发现本品可增强硝普钠的抗凝集作用，与肝素合用会增加麻醉兔的出血时间。

健康志愿者同服800mg非特异性CYP酶抑制剂西咪替丁和50mg本品，本品血浓度提高56%。但临床差异尚不知。

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