血管紧张素受体拮抗剂芦沙坦（科素亚）

血管紧张素转换酶（ACE）掏剂在治疗高血压和心血管疾病方面卓越的成功导致对用某些方法阻断肾素—血管紧张素系统发生兴趣。ACE抑剂降低血压，改善左心室肥大，降低充血性心力衰竭的发病率和死亡率，并预防有心室功能降低或心肌梗塞的病人发展为显著的心力衰竭，此外，它们对糖尿病性和非糖尿病性肾病有良好的作用。

然而，ACE不是一种很特异的酶，除血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）外还有其它可能的物质，包括缓激肽、P物质、神经激肽和促黄体生成激素释放激素，其中某些参与对ACE抑制剂的不良反应，例如咳嗽，可能是由缓激肽的累积引起。阻断肾素—血管紧张素系统的更特异的方法可能没有这些不良反应。此外，尚有不被ACE抑制剂阻断的形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的非ACE酶途径。这些另外的途径可能在组织形成血管紧张素Ⅱ中特别重要。最后，由于ACE抑制剂是竞争性的抑制剂，由ACE抑制剂所引起的高水平的AngⅠ可能推动继续产生AngⅡ或者AngⅡ的抑制可以上调血管紧张素受体，因此提高对AngⅡ的敏感性。

因此，开发特异的选择性的口服有效的AT1受体拮抗剂是一个重要的进展。芦沙坦（科素亚）是这类新型的心血管药，希望它能有增加选择性、特异性和维持在AT1受体水平阻断循环中和组织中的肾素—血管紧张素系统而没有与ACE抑制剂有关的不良反应等优点。芦沙坦现已在北欧、英国、几个欧洲国家和美国获准用于治疗高血压病。

迄今芦苇沙坦只批准用于原发性高血压。通常的起始剂量为每天一次50mg，将剂量增加到超过100mg/天似乎没有任何好处。有多少病人可从芦沙坦单一治疗中而控制血压仍不清楚。如果不能达到满意的血压反应（140/90mmHg以下），应增加氢氯噻嗪12.5mg/天或改用另一类抗高血压药。

芦沙坦和其它血管紧张素受体拮抗剂具有当血管反射保留时不引起体位反应和心跳过速的优点。此外，它们是脂类中性。能安全地用于同时患有其它病的高血压病人，如同时患有慢性阻塞性气道疾病，哮喘、周围血管病、糖尿病和抑郁症，这些病常限制使用其它几类的抗高血压药物。

临床药物动力学

芦沙坦吸收很好，它的生物利用度不受食物影响。约33%被全身利用，并在肝脏通过一种细胞色素P450机制经受首过代谢，14%被转变成更有活性的代谢物EXP3174，其馀部份转变成无活性的代谢物。EXP3174对AT1受体的亲和力约比芦沙坦高10倍。芦沙坦和EXP3174都能用特异的高效液相色谱法测定。在口服芦沙坦1小时后就达到血液峰浓度，但EXP3174要在3-4小时后才达峰值；EXP3174清除就更慢了。血浆浓度与25-200mg范围内的剂量成比例，EXP3174的水平要比芦沙坦的更高。在多次给药的7天后，芦沙坦或EXP3174的药物动力学没有显著改变。表1提供了药物动力学要素的比较。对EXP3174，在（剂量依赖性）血液水平和阻断AngⅡ加压作用之间有密切关系。TCV116是另一个前药，它代谢成长效药CV11974，但许多AT1受体拮抗剂不是前药。芦沙坦和EXP3174由尿和胆汁排泄，在7天的给药期后末检出累积情况。早期资料显示，虽然芦沙坦在透析病人中可能比在正常肾功能的病人中更高，EXP3174的水平则相似。两种化合物都不能透析。这些初步结果显示在肾功能损害病人中可能不需要作剂量调整。然而，有其它理由在肾功能损害的病人中用AT1受体拮抗剂时要小心，我将要进这些理由。有关肝硬化病人中芦沙坦浓度高的初步报告显示，在有肝损害时应降低剂量。在有肝病时EXP3174的药物动力学需要进一步研究。芦沙坦是否穿过人的血脑屏障还不知道。

临床研究及效果

在临床方面，对血管紧张素受体拮抗剂研究最广泛的是芦沙坦，但在这方面的完整发表的文章仍很少。

正常自愿受试者

在正常自愿受试者中，芦沙坦，TCV116、irbosartan和valsartan剂量依赖性地阻断AngⅡ的加压作用至少24小时。也有报导芦沙坦抑制AngⅠ和AngⅡ所引起的人前臂血流减少而不影响缓激肽产生的血管扩张。阻断AngⅡ加压反应的程度与芦沙坦和TCV116的活性代谢物EXP3174和CV11974的浓度密切相关。在大多数研究中，只有100mg的大剂量芦沙坦降低仰卧位静息收缩压或舒张，心率没有改变。但在盐减少的自愿受试者中，芦苇沙坦的作用增强，仰卧位和直立位血压均降低，即使用非降血压剂量时，芦沙坦也使血浆肾素增加。用芦沙坦、TCV116、irbesartan和valsartan时血浆肾素的剂量依赖性增高曾归因于消除了AngⅡ对肾释放肾素的负反馈作用。此外，用芦沙坦和TCV116，伴有血浆AngⅡ剂量依赖性的增加。血浆中肾素和血管紧张素Ⅱ的这些增加在用芦苇沙坦和TCV116治疗的7或8天后仍存在；对irbesartan或valsartan还没有这种研究报导。芦沙坦是促尿酸尿的，并导致血清尿酸的降低。这似乎是芦沙坦的化学相关性作用，因为EXP3174没有这种作用。

高血压

两项研究表明芦沙坦的临床有效剂量为每天一次50mg，但两项研究中剂量反应都不很快变明显。在511名患有轻至中度高血压的不卧床病人中，每天一次50mg芦沙坦能降低血压24小时，具有利的峰与谷的比率，并相当于20mg依那普利。在8名住院病人中，将芦沙坦剂量调整至收缩压达到降低20mmHg，舒张压降低10mmHg，4星期后达到此效果的平均剂量为59.4(SD43.7)mg/天，24小时血压情况满意。Weber等报导在122名非黑人高血压病人中进行的一项芦沙坦的随机双盲试验中，监测24小时不卧床血压：每天100mg，不论以1次或2次给药，均比每天1次50mg更有效，所有方案均比安慰剂好。在此研究中的4周后，血压未达到目标舒张压85mmHg的病人（约53-81%）需要接受一剂小剂量氢氯噻嗪（12.5mg/天），得到相加的降血压效果。迄今发表的唯一长期结果来自以色列的二研究者。最初他们给15名病人每天芦沙坦50mg(一剂)，达到动脉平均血压小的、但显著的降低，从119（SD2）mmHg降到113（2）mmHg。10名病人继续用芦沙坦，6名增加氢氯噻嗪，2名增加氢氯噻嗪和硝苯地平；12个月后，他们的平均血压为108（2）mmHg。没有一项研究有心率的显著改变。象在正常自愿受试者中一样，芦沙坦在高血压病人中引起血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ的反应性增高，并有血浆醛固酮的不同降低。也有报导尿酸的降低。在一项研究中，血压的降低与血浆基础肾素活性相关。一份关于芦沙坦和芦沙坦及氢氯噻嗪联合用药的效果和安全性的报导以文摘出现。用芦沙坦50mg；氢氯噻嗪6.25-12.5mg时能进一步降低谷血压，并且此联合用药耐受性良好。芦沙坦减弱了用氢氯噻嗪时所见到的血尿酸过多情况。迄今未发表的对芦沙坦和其它类型的抗高血压药作随机，双盲，对照的研究表明，每天一次芦沙坦50-100mg比每天一次卡托普利50mg更有效，约相当于每天一次阿替洛尔50-100mg或缓释非洛地平每天8-10mg。它对老年高血压病人也是有效和安全的。只有两篇有关其它AngⅡ受体拮抗剂用于高血压的研究被发表。第一项研究为一开放式的临床试验，在此研究中TCV116显示剂量依赖性的累积效果—1mg/天时为15%，2mg/天为38%，4mg/天为60%，8mg/天为76%。第二项研究为一双盲，对照组研究，其中irbesartan100mg使血压满意地降低24小时而没有心率改变。象用芦沙坦时一样，血浆肾素、AngⅠ和AngⅡ增加而没有血浆醛固酮的显著降低；不像芦苇沙坦，irbesartan不抑制血浆尿酸。对17名病人的一份初步报告提示，TCV116在老年人中较安全。对芦沙坦的反应是否受种族、性别和年龄等因素的影响还不知道。象ACE抑制剂一样，芦沙坦可改善有原发性高血压的病人的胰岛素敏感性和降低血浆儿茶酚胺。但用TCV116时，在8名自愿受试的高血压病人中，用对应激反应试验和冷加压试验的反应的改变、或用肌肉交感神经活动来判断，均未见到交感神经作用的证据。

充血性心力衰竭

对心力衰竭，血管紧张素受体拮抗剂有超过ACE抑制剂的某些理论上的优点：那些转变成一种有活性的代谢物的药，起效较慢可以避免首剂低血压；它们会拮抗通过非ACE途径产生的AngⅡ，而在有病的心脏中这种AngⅡ可能增加；ACE抑制剂对肾的不良作用如果是由于缓激肽的影响所致，则使用AngⅡ受体拮抗剂时可能不会发生；以及不会有用ACE抑制剂时发生的咳嗽这种诊断问题。曾有过两项对芦沙坦用于充血性心力衰竭的短期研究。在第一项研究中，5、10、25、75及150mg的确定剂量研究表明，50mg降低全身性血管阻力和血压而不改变肺毛细血管楔压、右心房压力、心指数或心率；有与剂量有关的血浆肾素和血管紧张素的增高，但醛固酮或去甲肾上腺素没有显著改变。第二项多中心研究是在一组相似的病人（n=134）中进行的，但他们是在第一剂后和12周后研究的。在12周后，每天50mg芦沙坦降低了血压、全身性血管阻力、肺毛细血管楔村和心率，并提高了心指数。使人惊奇的是，未检出血浆肾素、血管紧张素、醛固酮或去甲肾上腺素的全身性改变。病人对此治疗有很好的耐受性，虽然约有10%的人在第一剂25或50mg后有低血压现象，未报导有咳嗽。这些是令人鼓舞的结果，但我们虽然需要更详细的长期研究，包括预后试验。在计划的研究中，有些病人从ACE抑制剂改变为芦沙坦，一项探索性研究的结果提示，病人的运动耐受力或能力不改变。一项有用的研究项目将会看到芦沙坦对已用ACE抑制剂的人是否有额外的好处。

对肾的作用

ACE抑制剂对肾的功能有反常的作用，一方面它们引起肾血管扩张，防止高血压时肾小球滤过率慢慢恶化，减少蛋白尿，并改善糖尿病性肾病的发病率和死亡率；另一方面，在双侧肾动脉狭窄、严重充血性心力衰竭、以及钠和血容量严重减少等出现的固定的肾血<