新的碳青霉烯类抗生素美罗培南

美罗培南meropenem，商品名称Merrem Ⅳ。本品是继亚胺培南-西司他丁联合给药后在美国上市的第二个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素［1］。

1药理作用

1.1药效学［1～2］

本品同其它β-内酰胺类抗生素一样，是通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。体外试验表明，对肠杆菌科和绿脓杆菌的MIC90分别＜0.25mg*L-1和4 mg*L-1；对脆弱拟杆菌的抑制浓度＜0.5mg*L-1，对嗜血流感杆菌和淋病奈瑟菌的MIC90分别是0.12mg*L-1～5 mg*L-1和0.02 mg*L-1～0.03mg*L-1。本品抗革兰阴性菌的能力是亚胺培南的4倍～64倍，对某些革兰阳性菌又比亚胺培南弱1/2～3/4，对厌氧菌的作用是相似的。

本品对腹部组织、胆汁、水疱液、炎症渗出物、炎症时的脑脊液、妇科组织、呼吸道组织、泌尿道组织有良好的穿透作用，组织中水平往往等于或高于敏感菌的治疗水平。

1.2药动学［1，3］

本品静脉输注500 mg，30 min后原型化合物及其开环代谢物ICI-213689的平均血清浓度分别为23mg*L-1～26 mg*L-1和1.5 mg*L-1，t1/2分别为0.8h～1 h和2 h；输注1000 mg 30 min以上cmax 49 mg*L-1～62mg*L-1。血清浓度在输注500 mg或1000 mg后的4 h和7h分别降低到近1mg*L-1和0.2 mg*L-1或近3 mg*L-1和0.5mg*L-1；血浆蛋白结合率约2%，稳态分布容积是13L～20L。静脉给药量的62%～83%以原型从尿排泄，14%～28%以代谢物排出，近25%经非肾代谢，血浆清除率188ml*min-1～300 ml*min-1。肾功能不全者(Cr＜5ml*min-1)t1/2超过6 h，Cr＜20 ml*min-1时代谢物的t1/2延长到20h以上，非肾代谢提高到50%。

与亚胺培南不同，本品对脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)稳定，故不需与酶抑制剂西司他丁合用。

经内窥镜退行性胆管造影术(ERC)发现，iv 1000 mg本品后血和胆汁中浓度为15mg*L-1；胆道阻塞患者血浆和胆汁中药物浓度分别为20mg*L-1和8 mg*L-1。iv给药本品1 000 mg后支气管粘膜浓度达4.5mg*L-1，通过纤维光学支气管镜发现3 h后支气管分泌物中浓度为0.53mg*L-1。

脑膜炎患者每8h iv本品2000 mg，脑脊液中cmin和cmax分别为0.5mg*L-1和1.6 mg*L-1。按20 mg*kg-1或40mg*kg-1静脉给药，病毒性或细菌性脑膜炎者脑脊液浓度分别为0.1mg*L-1～2.8 mg*L-1和0.3 mg*L-1～6.5mg*L-1。

iv本品500 mg后在子宫颈、子宫内膜、子宫肌层、卵巢和输卵管的平均浓度分别为7.0，4.2，3.8，2.8和1.7mg*L-1。iv本品1 000 mg后结肠、心脏瓣膜、间隙液、心肌、腹膜液、皮肤的平均浓度分别为2.6，9.7，26.3，15.5，30.2，5.3mg*L-1。给药2 h后肌肉中达6.1 mg*L-1。本品很易穿透进入负压水疱液(水疱/血清比85%)，在炎症渗出液中的药物浓度甚至超过血浆中的浓度。动物试验证明代谢物ICI-213689毒性较低，诱发癫痫发作的可能性也较亚胺培南低，但尚需进一步证实。

给呼吸道感染患者im本品500 mg每日3次，至少给10个剂量，首次给药后1h cmax(7.93±1.29)mg*L-1，8h时cmin(0.29±0.16)mg*L-1，t1/2(1.08±0.2)h，AUC为(23.8±4.59)mg*h*L-1，8h尿回收率为(48.43±3.12)%。多次给药动力学参数无显著性差异。im给药后本品浓度超过0.5mg*L-1的时间要长于静脉输注给药，未见不良反应。

2适应证与用法用量［1］

本品适用于由溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌和胃蛋白酶链球菌属引起的腹内感染(并发的阑尾炎和腹膜炎)，3月龄以上儿童由肺炎链球菌、嗜血流感杆菌(产生β-内酰胺酶和非β-内酰胺酶的菌株)、脑膜炎奈瑟菌和相关敏感菌株引起的细菌性脑膜炎。

以适宜溶液稀释后在15 min～30 min内静脉输注或用无菌注射用水稀释成50mg*ml-1后在3 min～5 min内经静脉小壶给药。

常规剂量每8h给药500 mg～1000 mg；脑膜炎患者每8h给药2000mg。有发热特征的中性白细胞减少症的癌症患者、合并腹内感染和敏感菌引起腹膜炎的每8h给药1000mg，皮肤和软组织感染每8h给药500 mg，合并尿路感染者每天2次，每次500mg。3月龄以上儿童每8h按20 mg*kg-1给药，体重超过50kg的按成人给药；脑膜炎患者剂量可增至40 mg*kg-1(最大剂量2000mg)。

肾功能不全者，肌酐清除率为26ml*min-1～50ml*min-1时每12h给药1000mg；10ml*min-1～25ml*min-1者每12h给药500mg；＜10ml*min-1者每24h给药500 mg。肝功不全患者不需调整剂量。透析患者在血透时建议增加剂量，老年人因t1/2延长且非肾清除率降低，应降低剂量。

3临床评价［1］

由于本品的广谱抗菌活性，因此在尚未确定致病菌前的治疗中，本品可单独使用。

临床评价研究发现，治疗脑膜炎时本品与头孢噻肟和头孢曲松作用相似；对腹内感染的患者，本品与亚胺培南-西司他丁或克林霉素-妥布霉素等效，与头孢噻肟-甲硝唑等效或稍弱，用于继发合并阑尾炎时更安全有效，治疗重度阑尾炎可使术后发热、抗菌素治疗周期和住院时间明显降低；治疗急性妇科感染和产科骨盆感染，本品比克林霉素-庆大霉素更有效安全。

预期本品的适应证将扩展到其它领域，尽管亚胺培南-西司他丁已可用于多种感染，但不适于治疗脑膜炎，也不可用于12岁以下的儿童。

4不良反应和禁忌证［1］

4.1不良反应患者对本品耐受良好。常见的一些副作用包括有腹泻(5%)、恶心或呕吐(4%)、便秘(1.2%)、头痛(3%)、注射部位炎症反应(3%)、皮疹(2%)和瘙痒(2%)、胃肠道出血、黑粪症、鼻出血和腹腔积血等出血症状(0.7%)、静脉炎或血栓性静脉炎(1.2%)，罕见(小于1%)失眠、焦虑、意识模糊、眩晕、神经过敏、感觉异常、幻觉、抑郁、肝功异常、排尿困难、肾衰和胆汁郁积型黄疸。儿科患者最常见的不良反应是腹泻(4%)、皮疹(4%)和口腔念珠菌病(2%)。出现腹泻时亦应考虑抗生素引起的伪膜性肠炎。

研究发现约0.5%的患者会出现癫痫发作。这些患者中曾有中枢神经系统病史如癫痫发作、脑损伤等诱发因子或合用其它可能引起癫痫发作的药，但本品引起癫痫发作的危险可能要低于亚胺培南-西司他丁。用于有危险因素患者时，建议严密监测并注意调整剂量。有哮喘或过敏史、肾功能不全、癫痫、潜在神经疾患、肝功能失调的患者慎用。

4.2禁忌证本品禁用于已知对亚胺培南或其它β-内酰胺类抗生素过敏的患者，慎用于对其它β-内酰胺类抗生素变态反应不严重的患者。

本品用于孕妇为B级(此等级为FDA颁布的妊娠期间使用药物危险性等级的分类之一，即在动物繁殖性研究中未见对胎儿的影响。研究中表现有不良反应，并未在妊娠3个月的妇女中得到证实)，尚不知本品可否进入乳汁，所以要慎用于哺乳期妇女。

5药物相互作用［1］

丙磺舒能抑制本品在肾小管的分泌，使t1/2达1.3h，导致血清浓度和抗生素活性提高，故不建议与丙磺舒合用。

在静脉混合液中，本品不可与齐多夫定、昂丹司琼、多种维生素、多西环素、地西泮、葡萄糖酸钙和阿昔洛韦配伍。

6稳定性［1，4］

本品用9.0 g*L-1生理盐水，50

g*L-1，100 g*L-1葡萄糖注射液稀释后室温或4℃下可分别稳定4，24h；1，4h和1，2h。用无菌注射用水配成的50

g*L-1液室温和冰箱中可分别稳定2h和12h。本品用50

g*L-1葡萄糖注射液和1.5 g*L-1的氯化钾注射液、50

g*L-1葡萄糖注射液和0.2 g*L-1碳酸氢钠注射液、50

g*L-1葡萄糖注射液和2 g*L-1氯化钠注射液、50

g*L-1葡萄糖注射液和9.0 g*L-1氯化钠注射液、25

g*L-1葡萄糖注射液和4.5 g*L-1氯化钠注射液、甘露醇注射液和林格液稀释成1

g*L-1～20 g*L-1浓度时，于室温和4℃下可分别稳定1，6h；1，6h；1，4h；1，2h；3，12h；2，16h和1，4h。

研究本品在聚氯乙烯袋、玻璃瓶、市售易制备输液系统(Baxter minibag Plus system和Abbott的ADD-Vantage)等包装的静脉溶液中的稳定性，发现在无菌注射用水和9.0

g*L-1的生理盐水中最稳定。其稳定性主要由药物浓度决定，也受贮存温度和静脉混合液中加入药物的影响。

7规格和贮藏

本品为注射剂、输液剂和ADD-Vantage包装制剂，规格为500mg和1000 mg。室温下贮藏。

梅丹

(北京 100730 中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院)

参考文献

1Daniel A，Hussar.New drugs of 1996.A record total of 41 new therapertic agents reached the US market for the first time in 1996.J Am Pharm Assoc，1997，NS37(2)：193.

2Pitkin dH，Sheikh L，Nadler<