免疫抑制作用的抗生素——霉酚酸酯

徐小薇姜萍

霉酚酸酯（ mycophenolatemofetil ）是美国食品药品管理局（FDA）于1998年10月批准上市的具免疫抑制作用的抗生素［1］，主要用于肾脏及心脏移植术后器官排斥的预防，并能与环孢霉素合用，降低后者的剂量和毒性。结构式如下。

1药效学

霉酚酸酯是霉酚酸(mycophenolic acid， 麦考酚酸)的吗啉代乙酯(morpholinoethyl ester of mycophenolic acid)，是自青霉属 ( Penicillium spp) 分离的具有免疫抑制作用的抗生素［1］。其作用方式为抑制核酸的合成。霉酚酸能有效地非竞争性地抑制一磷酸肌苷脱氢酶的活性，从而阻碍鸟苷核苷酸的从头合成。由于淋巴细胞合成嘌呤依赖于从头开始路径，因而淋巴细胞的增殖受到抑制。其它迅速分裂的细胞能够通过补救途径再循环嘌呤核苷酸，不受霉酚酸的阻碍。而嘌呤类似物硫唑嘌呤的作用是竞争性的抑制嘌呤合成［2］。

小鼠试验表明，霉酚酸酯能增加心脏和胰岛细胞移植物的成活率。大鼠试验也证明其能延长心脏移植物的存活。敏感动物研究表明，其能使急性排斥反向和预防排斥［1］。抗排斥作用归因于药物能降低移植物环境被激活的淋巴细胞数量［3］。霉酚酸酯与环孢霉素和泼尼松合用能延长杂种狗肾移植物的存活，并使降低环孢霉素的剂量成为可能［3］。

有研究表明，口服或静脉给与霉酚酸治疗各种肿瘤没有明确的疗效［4］。

2药物代谢动力学

霉酚酸酯为霉酚酸的前体药物，口服后，霉酚酸的吸收明显提高［1］。霉酚酸酯静脉注射及口服1.5g后在体内转化形成的霉酚酸，约1h达峰浓度，血清最大浓度cmax分别为47.2μg.ml-1和34μg.ml-1；血清霉酚酸浓度-时间曲线下面积AUC分别为108μg.h.ml-1和101μg.h.ml-1［5］；体内霉酚酸的生物利用度为94%［5～6］，蛋白结合率为97%；分布容积为3.6～4L.kg-1［6］。

霉酚酸酯在肝脏酯酶的作用下迅速转化为具有活性的霉酚酸，后者继而转化为没有活性的代谢物霉酚酸葡糖苷酸［6］，由尿和胆汁排泄。葡糖苷酸去结合形成霉酚酸的作用可由小肠或小肠微生物的β-葡萄糖醛酸酶的作用产生，霉酚酸可被再吸收。霉酚酸是否可自人乳分泌尚不清楚。肾清除率为93%。霉酚酸葡糖苷酸可在尿中重新获得［6］。静脉或口服1.5g霉酚酸酯，体内霉酚酸半衰期分别为16.6h和17.9h［5］。

3临床应用

对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，霉酚酸酯具有维持免疫抑制治疗和(或)抢救排斥的作用。其显著特点是能与环孢霉素合用，降低后者的剂量和毒性；同时，还能够作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性、溶血性尿毒症综合征等毒性时的替代疗法。与硫唑嘌呤相比，霉酚酸酯较少地引起严重的骨髓抑制。霉酚酸酯可用于不能选用其它疗法(如muromonab-CD3，大剂量类固醇)的肾移植物排斥的治疗。霉酚酸酯优于FK-506的特点在于其较低的肾毒性及能与环孢霉素安全的合用。目前，霉酚酸酯正被考虑用于肾脏和心脏移植物急性排斥不能选用或不能耐受其它抗排斥疗法的治疗。有待进一步研究的领域包括节省环孢霉素的用量，药代动力学和确定所有类型移植治疗的最佳剂量和给药方案等。

活性成分霉酚酸已显示对中-重度银屑病患者长期治疗有效，霉酚酸酯对于银屑病患者的作用尚未被评价。霉酚酸酯与其它抗类风湿性关节炎治疗方案的比较需要进一步评价。

4不良反应和禁忌证

霉酚酸酯的不良反应有恶心、腹泻、白细胞减少、头痛、虚弱、尿道感染、腿部抽筋或疼痛、皮疹、肝功能异常与免疫功能抑制有关的感染、脓毒症及可引起肾脏及心脏移植患者高血压、高血糖、高胆固醇、低血钾等［6］。长期接受口服霉酚酸治疗的银屑病患者有发生恶性肿瘤的报道。

对霉酚酸、霉酚酸酯或静脉注射剂中的聚山梨酯-80过敏者禁用。

治疗过程中应预防病毒或细菌感染；注意霉酚酸酯具有增加产生淋巴瘤或其它恶性肿瘤的危险性及骨髓抑制作用；消化道溃疡的活动期，严重腹泻，吸收障碍综合征等慎用；可使孕妇的妊娠试验呈阴性反应，在应用霉酚酸酯治疗时，需采取避孕措施；建议不与硫唑嘌呤合用；谨慎使用影响肠肝循环的药物。

大鼠及兔试验研究表明，霉酚酸酯能够进入胎儿体内并有致畸作用［6］。由于霉酚酸酯在动物试验中表现的致畸性，服药时不要将片子碾碎或将胶囊打开；一旦接触，立即用肥皂和清水冲洗［6］。

5药物相互作用

研究表明，霉酚酸酯与阿昔洛韦、复方新诺明、环孢霉素和Daclizumab合用没有明显的药代动力学相互作用，与别嘌醇合用未见与之有关的不良反应。霉酚酸酯的吸收可因同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸剂而下降，应间隔服药时间［6］。霉酚酸葡糖苷酸与消胆胺结合可干扰肠肝循环，霉酚酸的AUC下降，建议二者不能同时服用［6］。肾移植患者霉酚酸酯与苯磺唑酮合用可增加霉酚酸的毒性，可能为干扰肾小管分泌霉酚酸。

6剂量与用法

心脏移植预防器官排斥的患者，建议剂量为口服（空腹）或静脉给药( 持续2h以上 ) 1.5g，每日两次；肾脏移植患者建议剂量为口服（空腹）或静脉给药( 持续2h以上 ) 1g，每日两次。静脉给药将在移植术后24h内开始，可连续给药14d。厂家建议当患者能够接受时可转为口服给药。

作者单位：徐小薇北京100730

中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院药剂科；

姜萍北京100045

北京儿童医院药剂科

参考文献

1Bumgardner GL，Roberts JP. New immunosuppressive agents. Gastroenterol Clin North Am ，1993，22：421.

2Groth CG， Ohlman S， Gannedahl G， et al. New immunosuppressive drugs in transplantation. Transplant Proc，1993，25：2681.

3Sollinger HW， Deierhoi MH， Belzer FO， et al.RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study. Transplantation，1992， 53：428.

4Brewin TB， Cole MP， Jones CTA， et al. Mycophenolic acid(NSC-129185)： preliminary Clinical trials. Cancer Chemother Rep， 1972，56：83.

5Bullingham R， Monroe S， Nicholls A， et al.Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single-dose oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol， 1996， 36：315.

6Product Information： Cellcept (R)， mycophenolate mofetil.Roche Laboratories Inc.， Nutley， NJ， 1998.