催眠新药——扎来普隆

扎来普隆(zaleplon，商品名Sonata)是WyethAyerst Laboratories Inc.研制生产的一类新药，申请号是020859。美国FDA于1999年8月13日批准该药上市，用于成年人失眠的短效治疗。此前本品已在丹麦和瑞典上市。其专利失效期为2003年6月23日。

1药理作用

本品是非苯二氮类的催眠药，具有镇静催眠、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用［1～2］。它可选择性结合1型苯二氮类(omega-1)受体亚族，与唑吡坦的机制相似［3～4］。本品的耐受性亦与唑吡坦相似，优于苯二氮类药物。

本品的去甲基代谢物虽然有活性但浓度很低，其它3种代谢物则没有药理活性［4］。本品经肝脏细胞色素P450酶系统代谢，NADPH参与其N-去乙基化作用［5］。

2药物动力学

口服后1h左右达到峰浓度［6～7］。在健康受试者中研究发现，当口服剂量分别为5，15，30，60mg时，其对应的峰浓度分别为10，27，71，109ng.ml-1。口服剂量为5，15mg时，药-时曲线下面积分别为20，59ng.h.ml-1。单剂量口服5～60 mg时，消除半衰期为1h左右［6，8］。

口服5mg本品与相同剂量静脉注射后的绝对生物利用度为(30.6±10.2)%，分布容积(1.27±0.25)L.kg-1，提示有较大的血管外分布［8］。

尿中排出的原形药物及其去甲基代谢物仅为0.1%，提示可能为胆汁排泄［6］。肾功能不全者可能不需要调整剂量，但需要药物动力学研究加以证实。

3临床评价

口服本品5，10，15，20 mg时，可缩短入眠时间，对睡眠时间影响不大，主要用于入睡困难者［3～4］。清晨的宿醉效应或停药后失眠反复的情况极少。临床试验中最长的治疗时间是28d。

口服治疗剂量后可维持镇静作用时间5h左右［4，9］，当剂量达到60mg时，它引起的精神性运动损伤可持续25h以上［4，6］。

本品独特的作用机制和药物动力学特点，使其真正是在“必要的基础上”给药，既可在睡前服用，也可在夜间难眠时服用以保证至少4h的睡眠休息。

与其它同类催眠药物比较，本品具有以下特点：①氟西泮：安慰剂对照试验发现，30mg氟西泮有清晨宿醉效应，而10或20mg本品则没有［9］。这与已知的氟西泮作用时间长有关。②劳拉西泮：对健康受试者研究发现，20mg本品引发精神性运动损伤和影响记忆的程度低于劳拉西泮，且恢复时间较短(3hvs. 5h)［7］。劳拉西泮的半衰期长(14h)，其作用时间长是意料之中的。③三唑仑：每晚5～20mg本品和每晚0.25 mg三唑仑一样，可缩短入睡时间，没有明显的清晨宿醉效应，不良反应亦相当，但三唑仑能延长睡眠时间［1，10］。本品是否优于另一个短效催眠药三唑仑，尚不清楚［4］。④唑吡坦：有598人参加的Ⅲ期临床试验发现，治疗一个月后停药时，本品没有复发失眠，而唑吡坦组则有复发［9］。

4剂量和适应证

治疗成年人及老年人的失眠，有效地缩短入睡时间［4，9］。通常在睡前或夜间难眠时服用，治疗时间7～10d。65岁以下成年人每次10mg，老年人每次5mg。

5不良反应

本品的主要不良反应为头痛、嗜睡、眩晕。剂量低于15mg时精神性运动损伤不明显。其成瘾性比苯二氮类药物弱，但仍然应予注意。

其它不良反应包括：①血液学：偶见一过性白细胞减少［10］。②中枢神经系统：剂量低于30mg时，最常见的不良反应是眩晕、头痛和嗜睡［4，10］。当剂量较高(40～60mg)时，入睡时间进一步缩短，但会损害运动机能［4，6］。一项大规模试验发现，每日本品5～10mg时发生中枢神经系统不良反应的程度和频度，与每日服用0.25mg三唑仑时相当［10］。③精神性运动损伤：仅在剂量超过15或20mg时出现［4，6］。其严重性和作用时间与剂量成正比：剂量为20mg时精神性运动损伤通常在3～4h后消失；剂量达到60mg时精神性运动损伤可持续25h消失以上。④记忆损伤：Allen等［7］，在20mg剂量时发现记忆损伤，而另一个研究在60mg剂量时未见对记忆有明显的影响［6］。⑤肝功能：偶见一过性转氨酶(AST)升高［10］。⑥眼：较高剂量(40～60mg)时曾发现视力模糊［4，6～7］。

6注意事项［11］

与其它中枢神经抑制剂(安定类药物，抗组胺药物，乙醇)合用，可导致相加抑制作用，应注意。虽然本品的致成瘾性尚不清楚，有药物滥用史的患者慎用。因为缺乏药物动力学资料，肝肾功能不全者慎用。为避免可能引起病情加剧，肺病患者慎用。孕妇慎用。

7规格［11］

胶囊剂，有5，10mg两种规格。■

作者单位：朱珠(北京 100730中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院药剂科)

参考文献：

［1］Roth T， Roehrs TA， Fortier J， et al. Dose response effects of a new hypnotic in insomniacs (abstract). 9th An nal Meeting of Sleep Research Society， 1995，15：13-14.

［2］Gaudreault J， Varin F， Pollack GM. Pharmacokinetics and anticonvulsant effect of a new hypnotic， CL 284， 846 i n rats.Pharm Res， 1995，12(11)：1592.

［3］Sakamoto T， Uchimura N， Mukai M， et al. Efficacy of L-846 in patients with insomnia： evaluation by polyso mnography. Psychiatry Clin Neurosci， 1998，52(2)：156.

［4］Wagner J， Wagner ML， Hening WA . Beyond benzodiazepines： alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother，1998，32(6)：680.

［5］Renwick AB， Mistry H， Ball SE， et al. Metabolism of Zaleplon by human hepatic microsomal cytochrome P450 i soforms. Xenobiotica， 1998，28(4)：337.

［6］Beer B， Ieni JR， Wu WH， et a l. A placebo-controlled evaluation of single， escalating doses of CL 284， 846 ， a non-benzodiazepine hypnotic. J Clin Pharmacol， 1994，34：335.

［7］Allen D， Curran HV， Lader M. T he effects of single doses of CL 284， 846，lorazepam， and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers. Eur J Clin Pharmacol， 1993，4 5(4)：313.

［8］Rosen AS， Fournie P， Darwish M ， et al. Zaleplon pharmacokinetics and absolute bioavailability. Biopharm Drug Dispos， 1999，20(3)：171.

［9］Anon： Press Release： Studies s how greater efficacy of zaleplon over current sleep medications. Today′s News， 6/21/98. Available from： URL：http：//wwww.prnewswire.com.

［10］Walsh JK， Beer B， Erman M， et al. Treat ment of primary insomnia comparing Zaleplon， triazolam and placebo (abstract). 9th Annual Meeting Sleep Research Society， 1995：79.

［11］DRUGDEX Editorial Stuff： Drug evaluation of Zaleplon. Micromedex，expires at 30 September， 1999.