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催眠新药——扎来普隆

2022-07-29
来源:求医网

催眠新药——扎来普隆

扎来普隆(zaleplon,商品名Sonata)是WyethAyerst Laboratories Inc.研制生产的一类新药,申请号是020859。美国FDA于1999年8月13日批准该药上市,用于成年人失眠的短效治疗。此前本品已在丹麦和瑞典上市。其专利失效期为2003年6月23日。

1药理作用

本品是非苯二氮类的催眠药,具有镇静催眠、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用[1~2]。它可选择性结合1型苯二氮类(omega-1)受体亚族,与唑吡坦的机制相似[3~4]。本品的耐受性亦与唑吡坦相似,优于苯二氮类药物。

本品的去甲基代谢物虽然有活性但浓度很低,其它3种代谢物则没有药理活性[4]。本品经肝脏细胞色素P450酶系统代谢,NADPH参与其N-去乙基化作用[5]。

2药物动力学

口服后1h左右达到峰浓度[6~7]。在健康受试者中研究发现,当口服剂量分别为5,15,30,60mg时,其对应的峰浓度分别为10,27,71,109ng.ml-1。口服剂量为5,15mg时,药-时曲线下面积分别为20,59ng.h.ml-1。单剂量口服5~60 mg时,消除半衰期为1h左右[6,8]。

口服5mg本品与相同剂量静脉注射后的绝对生物利用度为(30.6±10.2)%,分布容积(1.27±0.25)L.kg-1,提示有较大的血管外分布[8]。

尿中排出的原形药物及其去甲基代谢物仅为0.1%,提示可能为胆汁排泄[6]。肾功能不全者可能不需要调整剂量,但需要药物动力学研究加以证实。

3临床评价

口服本品5,10,15,20 mg时,可缩短入眠时间,对睡眠时间影响不大,主要用于入睡困难者[3~4]。清晨的宿醉效应或停药后失眠反复的情况极少。临床试验中最长的治疗时间是28d。

口服治疗剂量后可维持镇静作用时间5h左右[4,9],当剂量达到60mg时,它引起的精神性运动损伤可持续25h以上[4,6]。

本品独特的作用机制和药物动力学特点,使其真正是在“必要的基础上”给药,既可在睡前服用,也可在夜间难眠时服用以保证至少4h的睡眠休息。

与其它同类催眠药物比较,本品具有以下特点:①氟西泮:安慰剂对照试验发现,30mg氟西泮有清晨宿醉效应,而10或20mg本品则没有[9]。这与已知的氟西泮作用时间长有关。②劳拉西泮:对健康受试者研究发现,20mg本品引发精神性运动损伤和影响记忆的程度低于劳拉西泮,且恢复时间较短(3hvs. 5h)[7]。劳拉西泮的半衰期长(14h),其作用时间长是意料之中的。③三唑仑:每晚5~20mg本品和每晚0.25 mg三唑仑一样,可缩短入睡时间,没有明显的清晨宿醉效应,不良反应亦相当,但三唑仑能延长睡眠时间[1,10]。本品是否优于另一个短效催眠药三唑仑,尚不清楚[4]。④唑吡坦:有598人参加的Ⅲ期临床试验发现,治疗一个月后停药时,本品没有复发失眠,而唑吡坦组则有复发[9]。

4剂量和适应证

治疗成年人及老年人的失眠,有效地缩短入睡时间[4,9]。通常在睡前或夜间难眠时服用,治疗时间7~10d。65岁以下成年人每次10mg,老年人每次5mg。

5不良反应

本品的主要不良反应为头痛、嗜睡、眩晕。剂量低于15mg时精神性运动损伤不明显。其成瘾性比苯二氮类药物弱,但仍然应予注意。

其它不良反应包括:①血液学:偶见一过性白细胞减少[10]。②中枢神经系统:剂量低于30mg时,最常见的不良反应是眩晕、头痛和嗜睡[4,10]。当剂量较高(40~60mg)时,入睡时间进一步缩短,但会损害运动机能[4,6]。一项大规模试验发现,每日本品5~10mg时发生中枢神经系统不良反应的程度和频度,与每日服用0.25mg三唑仑时相当[10]。③精神性运动损伤:仅在剂量超过15或20mg时出现[4,6]。其严重性和作用时间与剂量成正比:剂量为20mg时精神性运动损伤通常在3~4h后消失;剂量达到60mg时精神性运动损伤可持续25h消失以上。④记忆损伤:Allen等[7],在20mg剂量时发现记忆损伤,而另一个研究在60mg剂量时未见对记忆有明显的影响[6]。⑤肝功能:偶见一过性转氨酶(AST)升高[10]。⑥眼:较高剂量(40~60mg)时曾发现视力模糊[4,6~7]。

6注意事项[11]

与其它中枢神经抑制剂(安定类药物,抗组胺药物,乙醇)合用,可导致相加抑制作用,应注意。虽然本品的致成瘾性尚不清楚,有药物滥用史的患者慎用。因为缺乏药物动力学资料,肝肾功能不全者慎用。为避免可能引起病情加剧,肺病患者慎用。孕妇慎用。

7规格[11]

胶囊剂,有5,10mg两种规格。■

作者单位:朱珠(北京 100730中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院药剂科)

参考文献:

[1]Roth T, Roehrs TA, Fortier J, et al. Dose response effects of a new hypnotic in insomniacs (abstract). 9th An nal Meeting of Sleep Research Society, 1995,15:13-14.

[2]Gaudreault J, Varin F, Pollack GM. Pharmacokinetics and anticonvulsant effect of a new hypnotic, CL 284, 846 i n rats.Pharm Res, 1995,12(11):1592.

[3]Sakamoto T, Uchimura N, Mukai M, et al. Efficacy of L-846 in patients with insomnia: evaluation by polyso mnography. Psychiatry Clin Neurosci, 1998,52(2):156.

[4]Wagner J, Wagner ML, Hening WA . Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother,1998,32(6):680.

[5]Renwick AB, Mistry H, Ball SE, et al. Metabolism of Zaleplon by human hepatic microsomal cytochrome P450 i soforms. Xenobiotica, 1998,28(4):337.

[6]Beer B, Ieni JR, Wu WH, et a l. A placebo-controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284, 846 , a non-benzodiazepine hypnotic. J Clin Pharmacol, 1994,34:335.

[7]Allen D, Curran HV, Lader M. T he effects of single doses of CL 284, 846,lorazepam, and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1993,4 5(4):313.

[8]Rosen AS, Fournie P, Darwish M , et al. Zaleplon pharmacokinetics and absolute bioavailability. Biopharm Drug Dispos, 1999,20(3):171.

[9]Anon: Press Release: Studies s how greater efficacy of zaleplon over current sleep medications. Today′s News, 6/21/98. Available from: URL:http://wwww.prnewswire.com.

[10]Walsh JK, Beer B, Erman M, et al. Treat ment of primary insomnia comparing Zaleplon, triazolam and placebo (abstract). 9th Annual Meeting Sleep Research Society, 1995:79.

[11]DRUGDEX Editorial Stuff: Drug evaluation of Zaleplon. Micromedex,expires at 30 September, 1999.