阿纳托唑的药理及临床应用

阿纳托唑(anastrozole，商品名为Arimidex，瑞宁得)是由英国Zeneca公司开发生产的一种新型有效的高选择性、不良反应少的第Ⅲ代非甾类芳香化酶抑制剂。适用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗。其结构式如下［1］：

1药理作用

1.1药效学乳腺癌细胞增殖部分依赖雌激素的存在，雌二醇是人体内乳腺癌细胞有丝分裂原，对乳腺癌生长十分重要。绝经妇女雌激素合成主要由外周组织(如肌肉、肝、脂肪)中肾上腺雄激素经芳香化酶作用转化而来。芳香化酶是属于细胞色素P450的一种复合酶，可氧化脱去C19类固醇(雄烯二酮和睾酮)的19-甲基，使A环芳构化，从而转变成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。因此，芳香化酶是体内合成雌激素的重要酶［2］。如果此酶被抑制，雌激素的合成就会减少。阿纳托唑作用于雌激素合成的最后一步［3］，抑制芳香化酶活性，从而减少体液循环中雌激素水平。对于雌激素依赖型肿瘤患者，缺乏雌激素可阻滞肿瘤生长，甚至导致癌细胞死亡。1mg.d-1或10mg.d-1阿纳托唑抑制芳香化酶活性分别从基线平均抑制96.7%，98.1%。抑制雌酮、雌二醇、硫酸雌酮分别为≥86.5%，≥83.5%，≥93.5%［4］。0.5mg.d-1或1mg.d-1阿纳托唑抑制雌二醇水平总体上无差异，但鉴于24h后雌二醇水平低于检测水平的志愿者人数，提示雌二醇最大抑制所需的最小剂量是1mg。阿纳托唑治疗即使被中断几天，雌激素也会受到持续抑制。本品对促性腺激素和一系列肾上腺甾类化合物的血清浓度无影响，对标准ACTH激发的类固醇反应也无损害［5］。

1.2药代动力学单剂量试验：阿纳托唑单剂量(0.1～60mg)吸收迅速，空腹服用tmax为2h，血药浓度与剂量成正比。消除缓慢，血浆t1/2约40～50h。阿纳托唑药代动力学在1～20 mg间成线性。Cl/F为18.8ml.min-1。阿纳托唑药代动力学参数变化性较低。

多剂量试验：以0.5mg和1mg多次给药，血浆中阿纳托唑积累浓度约3～4倍。7d后达血浆稳态浓度90%～95%。药代动力学参数无明显时间-剂量依赖关系。晚期乳腺癌患者服用本品的Cl/F为12～15ml.min-1，健康绝经妇女为11～30ml.min-1。

生物利用度及代谢、排泄：食物能直接减少其吸收率，但AUC不变。每日1次阿纳托唑轻微改变吸收率不会引起稳态血浆浓度的显著变化。与阿纳托唑针剂相比，口服片剂的相对生物利用度为100%。阿纳托唑吸收率＞70%，其代谢广泛。给药后24h，阿纳托唑血浆中主要放射活性成分是阿纳托唑。72h后，代射物浓度增加到于阿纳托唑浓度相等。72h内，经尿排出的原型药不足10%。代谢过程包括N-去烷基化作用，羟基化以及葡萄糖醛酸化。其代谢产物主要经尿排出，经粪排出很少。主要代谢物无芳香化酶抑制作用。

对轻度肝脏或轻、中度肾脏损伤的患者，不推荐调整阿纳托唑剂量。迄今为止，未发现阿纳托唑与其它药物存在相互使用。对涉及安替比林代谢的肝脏酶系统无抑制或诱导作用。年龄对本品药代动力学无明显影响。

2临床应用与评价

本品可作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线治疗及他莫昔芬后的一线辅助治疗，也可用于对他莫昔芬不耐受的患者［6］。成人包括老年人，口服1mg.d-1，轻、中度肝、肾功能损伤的患者无需调整剂量。服用阿纳托唑的19例绝经妇女表明，阿纳托唑疗效较好且易被耐受，6例病情稳定达1年以上。两项多中心研究比较了阿纳托唑和甲地孕酮对他莫昔芬治疗无效的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗作用，结果发现两药作用相同，患者可测反应率为10%，病情稳定超过24周的患者约为25%。17例绝经后妇女的一项标记扩大实验显示，有4例病情稳定达5～20个月［1］。在Ⅲ期试验中，386名接受他莫昔芬治疗的绝经后妇女分别接受阿纳托唑及醋酸甲地孕酮(MA)进行多中心平行研究。其中，阿纳托唑组进行随机双盲试验。MA组进行开放试验。患者随机接受阿纳托唑1mgqd(n=128)；10mg qd(n=130)；MA 40mg，qid(n=128)。结果表明，1，10mg组的中位进展时间(TTP)，中位客观疗效与MA组相似，只有15%患者死亡。中位随访31个月，62%死亡。中位随访6个月，阿纳托唑1，10mg及MA间在有效性终点无统计意义的差异。按照严格标准，三组分别有10%，6%，6%的患者出现客观缓解(完全缓解或部分缓解)；27%，24%，30%的患者在24周或更长的时间内疾病较稳定。生活能力测定揭示，阿纳托唑1mg比MA有较好的体检评分，具有显著生存优势，危险性比0.78(P＝0.02)，表明本品1mg组患者的死亡率比MA组患者低22%，存活时间分别为26.7，22.5月。10mg比MA有较好的心理学评分。存活受益显著＞MA，危险性比0.83，但统计学无意义。10mg组存活时间为25.5月。3组治疗都有较好的耐受性，阿纳托唑高于10mg剂量不会引起更多额外的临床疗效［7～11］。

3适应证及用法

适用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗，每日口服1 mg。

4不良反应与注意事项

30%患者服用阿纳托唑后发生胃肠道紊乱症状，如恶心、呕吐和腹泻。10%～15%的患者出现虚弱、头痛、潮红及背部骨疼痛等。另外，还可能发生呼吸困难、外周组织浮肿、阴道出血、出汗、高血压和体重增加等，但比MA发生率更小。即使大剂量服用本品，也不会对盐皮质激素或糖皮质激素产生不易察觉的抑制作用［1］。肝和(或)胃转移的晚期乳腺癌的患者有肝功能改变(γ-GT升高或碱性磷酸酶的降低)的报道。在临床试验中观察到总胆固醇水平有轻微增加。

本品不适用于孕妇、哺乳期妇女、未绝经妇女和儿童。严重肝、肾功能损伤的患者应慎用。由于本品可出现无力和嗜睡，因此驾车或操作机器的患者应注意。

阿纳托唑是一种新型高度特异性的芳香化酶抑制剂，给患者提供了耐受性和疗效良好的内分泌治疗药物。作为乳腺癌的单一治疗或联合其它内分泌治疗，具有广泛的应用前景。

王志宏李琼傅得兴

作者单位：北京100730卫生部北京医院

参考文献

1刘萍编译.乳腺癌治疗药-阿纳托唑.国外医学.合成药、生化药、制剂分册，1997，18(15)：274.

2杨静华.乳腺癌治疗药——芳香化酶抑制剂类研究进展.中国新药杂志，1995，4(2)：6.

3Goss PE，Tye LM.Anastrozole.Oncology Huntigt，1997，11(11)：1697.

4Geisler J，King N，Dowsett M.et al.Influence of anastrozole (Arimidex)，a selective non-steroidal aromatase inhibitor，on in vivo aromatisation and plasma oestrogen levels in postmenopausal women with breast cancer.Br J Cancer，1996，74(8)：1286.

5Yates RA，Dowsett M，Fisher GV， et al.Arimidex (ED1033).Br J Cancer，1996，73(4)：543.

6Blamey RW.The role of selective non-steroidal aromatase inhibitors in future treatment strategies.Oncology，1997，54(Suppl 2)：27.

7Buzdar AU，Jones SE，Vogel CL et al.A phase Ⅲ trial comparing anatrozole (1 and 10 milligranns)，a potent and selective aromatase inhibitor，with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinmme.Cancer，1997，79(4)：730.

8Jonat W，Howell A，Blomqrist C et al.A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer.Eur J Cancer，1996，32A(3)：404.

9Jonat W.Clinical overview of anastrozole-a new selective oral aromataseinhibitor.Oncology，1997，54(Suppl 2)：15.

10徐兵河，冯奉仪.新一代芳香化酶抑制剂-瑞宁得.国外医学，1998，25(6)：3.

11Roseman BJ，Buzdar AU，Sihgletary SE.Use of Aromatase inhibitors in postmenopausal women with advanced breast cancer.J Surg Oncol，1997，66(3)：215.