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新型组胺H1受体拮抗剂咪唑斯汀
第一代抗组胺药血浆半衰期短，需每日多次给药，有嗜睡作用；而第二代抗组胺药血浆半衰期长，每日给药次数少，无嗜睡作用。咪唑斯汀（mizolastine.商品名：皿治林）是一种新的H1受体拮抗剂，与组胺H1受体有高度亲和力，起效快而持续时间长，对特发性荨麻疹有显著疗效，也可用于预防和治疗过敏性鼻炎，而且没有特非那丁等第二代抗组胺药物的心脏副作用。
药理作用
长期和短期动物实验都表明咪唑斯汀有令人满意的药理学特性：(1)抑制组胺诱导的毛细血管通透性增加、水肿及支气管痉挛；(2)抑制抗原诱导的组胺释放、花生四烯酸诱导的皮肤炎症、5－脂氧合酶活性、中性粒细胞迁徙、被动皮肤过敏、支气管痉挛及休克；(3)在脑电图上无潜在的镇静作用；(4)无心血管作用；(5)无致畸、致突变或致癌作用。咪唑斯汀在试管内和体内对组胺H1受体都有高度亲和力，对H2受体没有亲和力。在试管内，咪唑斯汀对H1受体的亲和力比对其它受体（肾上腺能a1和a2受体、多巴胺能D1和D2受体、5－羟色胺能1、2、3受体）的亲和力大20～2100倍。动物试验表明，咪唑斯汀抑制组胺诱导的支气管收缩的作用与西替利嗪相当，而比氯雷他定强7倍。静脉给药时，咪唑斯汀抑制组胺诱导的血管通透性增加的作用比阿司咪唑强3倍。用皮内注射组胺诱发风团和潮红反应来观察咪唑斯汀抑制组胺作用的剂量依赖性关系。与安慰剂相比，2mg咪唑斯汀即可显著抑制组胺的作用（P＜0.001），10mg或20mg咪唑斯汀分别可达对风团或潮红反应的最大抑制。在花粉过敏的患者，咪唑斯汀可以抑制受累皮肤部位的细胞间粘附分子的释放。
咪唑斯汀还有抗其它炎症介质的作用，以口服咪唑斯汀预处理大鼠（0.1～10mg/kg）可以抑制花生四烯酸诱发的水肿，而以其它第二代抗组胺药则无类似效果。因此，咪唑斯汀的抗炎作用不是由阻断H1受体所介导的。实验表明咪唑斯汀可抑制5－脂氧合酶的活性、白三烯的产生、嗜碱粒细胞表面CD63的表达和花生四烯酸诱发的水肿。所以，咪唑斯汀既有抗组胺、抗过敏作用，又有抗炎症作用。
药代动力学
一、吸收与生物利用度：咪唑斯汀口服吸收迅速，单次口服10mg咪唑斯汀后平均血浆峰浓度（Cmax）约为0.3mg/L，到达平均血浆峰浓度的时间（tmax）约为1.5h，平均分布半衰期（t1/2a）约为1.9h，表观分布容积约为98～234L。咪唑斯汀口服的生物利用度约为65.5％，远高于西替利嗪、氯雷他定及特非那定，且不受年龄、同时进食或饮酒等因素的影响。
二、分布及与血浆蛋白的结合：咪唑斯汀静脉给药后的分布容积是1.4L/kg,反映其亲脂性很低。在血浆中，大部分咪唑斯汀与血浆蛋白结合（约占98.4％）,仅极少数以游离形式存在，其全血浓度与血浆浓度之比约为0.567。
三、95％的咪唑斯汀经粪便排泄，只有2.7％从尿中排泄，而以原形从尿中排泄者不到0.5％。咪唑斯汀的主要代谢途径是经肝脏葡萄糖醛酸化和硫酸化，占其服用剂量的65％，次要代谢途径是苯并咪唑环的氧化，去除p－氟苯环的N－去烷基化，嘧啶环的羟化及甲基化。
四、清除：口服咪唑斯汀后的平均清除半衰期(t1/2b)约为6.1～25h,全身清除率约为3.19～8.43L/h。全身血浆清除率为0.069L·h－1·kg－1。咪唑斯汀10mg/d连续口服5天或14天后，全身血浆清除率维持在0.069L·h－1·kg－1不变。一般在服药第3天达稳态，且未观察到蓄积。
每日口服10mg咪唑斯汀，在健康青年和中年志愿者中其药代动力学特性相似。在老年人，表观咪唑斯汀半衰期为（17±4.6）h；尽管比青年者略长，但无需调整剂量。一项对15例老年志愿者（66～77岁）的研究揭示单次口服10mg咪唑斯汀后，其tmax(1～3h)、平均t1/2a(1.1～3.7h)及平均t1/2b都比青年志愿者延长。但是，一项对449例患者的分析表明：年龄、性别、体重、肌酐清除率对咪唑斯汀的药代动力学特性并无显著影响。另一项对696例患者的三期临床试验的回顾性分析表明：咪唑斯汀的药代动力学特性并不受年龄的影响。
肝硬化所致肝功能不全患者与健康青年志愿者相比，对单剂量咪唑斯汀吸收慢，分布半衰期为2.7h,尽管其浓度－曲线下面积(AUC)高50％，但终末清除半衰期相似而不需要调整剂量。肾功能对咪唑斯汀的代谢略有影响，但不需要调整药物剂量，血液透析不能清除咪唑斯汀。
五.药物相互作用：研究发现酮康唑对咪唑斯汀的代谢有微弱抑制作用：12例健康志愿者同时给予10mg咪唑斯汀与100、200、400mg酮康唑，可使咪唑斯汀的AUC值增加（予400mg酮康唑时增加2倍），但终末清除半衰期无变化。一项研究中，同时口服咪唑斯汀（10mg/d）与红霉素（1000mg，日2次）。从第11天到第16天咪唑斯汀的AUC值增加了50％（与同时口服咪唑斯汀及安慰剂相比），而终末清除半衰期无变化。同时口服咪唑斯汀与红霉素期间咪唑斯汀的血浆浓度与每日单独口服15～20mg咪唑斯汀的血浆浓度相似。
临床上，在健康成年志愿者中分别给予咪唑斯汀10mg与地尔硫卓、乙醇或洛拉酮同时口服，未见明显相互作用。
药效学
一、血浆与皮肤吸疱疱液的药效学：一项试验观察10例健康男性口服单剂10mg咪唑斯汀后血浆与皮肤吸疱疱液的药效学。服药后24h内间隔取材得到11份血浆标本。同时每个受试者分别接受9处5μg组胺皮内注射。结果：咪唑斯汀平均血浆峰浓度为（380±104）ng/ml，平均达峰时间0.8h;平均皮肤疱液浓度为21.8ng/ml，平均到达时间为10h。未发现咪唑斯汀疱液浓度与抗组胺活性之间的直接关系。服药后3h对组胺诱发红斑的最大抑制为72.5％,比其最高血浆浓度延后2.2h。
二、红斑与风团：1～75mg咪唑斯汀产生对组胺诱发红斑及风团的剂量依赖性抑制，服药后1h即可观察到其作用。10、15、20mg组可达最大疗效。体内研究发现：口服10mg咪唑斯汀1h后即可显著抑制组胺诱导的风团和潮红反应，与安慰剂相比：口服10mg咪唑斯汀1h后，风团消退39％,而安慰剂组只消退2％（P＜0.05)；潮红反应消退49％，而安慰剂组只消退28％（P＜0.05）；咪唑斯汀的最大效应可出现在服药后第3～12小时，且24h后仍有抑制组胺的作用。
咪唑斯汀10mg单次口服或咪唑斯汀10mg/d连续口服5天后可以观察到咪唑斯汀的长程作用。24h后它对潮红反应的抑制仍分别达到30％或35％。
在一项对14例志愿者的随机、双盲、交叉研究中发现：与安慰剂相比，10mg咪唑斯汀、10mg氯雷他定、10mg西替利嗪或120mg特非那定分别单次口服2h和24h后，均可显著抑制风团及潮红反应。其中：2h后咪唑斯汀对潮红反应的抑制与特非那定相当，而显著比氯雷他定强（P＜0.05）,24小时后咪唑斯汀对潮红反应的抑制与特非那定和氯雷他定相当。
临床应用与疗效
一、荨麻疹：咪唑斯汀对慢性特发性荨麻疹疗效显著。一些研究表明：咪唑斯汀10mg/d治疗荨麻疹明显优于安慰剂，而与氯雷他定10mg/d及西替利嗪10mg/d相当，或略优于后者。在瘙痒的整体好转方面，大多数患者于第7天即可见咪唑斯汀明显优于安慰剂（71％比25％，P＜0.0001）;在第28天仍很显著（68％比18％，P=0.0003）。在平行研究中可见荨麻疹患者全身症状积分的改善：咪唑斯汀10mg/d(下降40％～47％)与氯雷他定10mg/d(下降37％～40％)及西替利嗪10mg/d(下降43％)相当。在减少荨麻疹发作频率方面，咪唑斯汀10mg/d(每周减少9次发作)也与氯雷他定10mg/d(每周减少8次发作)相当；或与西替利嗪10mg/d相当（分别为每15天减少11次发作及每15天减少9.4次发作）。Leynadier等对咪唑斯汀10mg/d(26例)与氯雷他定10mg/d(35例)在荨麻疹中的疗效进行了随机、双盲对照比较，结果发现两者都使患者疾病发作频数和症状严重度积分显著下降，咪唑斯汀在点刺试验（pricktest）和减轻血管性水肿方面起效较快。Dubetret等在247例荨麻疹患者中进行了咪唑斯汀与安慰剂及氯雷他定比较的研究。观察患者皮肤瘙痒程度的改善和荨麻疹发作次数的减少。患者皮肤瘙痒程度按视觉模拟积分（VAS）来评价。分别给予咪唑斯汀10mg/d(38例)、氯雷他定10mg/d(79例)或安慰剂（80例）口服4周，治疗2周后，与安慰剂组（减少16.3）比较，咪唑斯汀治疗组的VAS积分显著下降（减少36.7,P=0.0001），氯雷他定治疗组VAS积分亦显著下降（减少29.8,P=0.0071）。治疗2周后，荨麻疹每周发作次数与安慰剂组（13.3次）相比也显著减少；氯雷他定治疗组8.8次（P=0.0221）。咪唑斯汀在血管性水肿方面的疗效优于氯雷他定和安慰剂。已证实咪唑斯汀对寒冷性荨麻疹疗效很好。
二、过敏性鼻炎：咪唑斯汀10mg/d对季节性鼻炎与常年性过敏性鼻炎均有很好疗效，也可用于预防季节性过敏性鼻炎。在过敏性鼻炎的治疗方面，咪唑斯汀10mg/d比西替利嗪10mg/d起效快。咪唑斯汀可以显著改善患者的鼻塞、喷嚏、瘙痒及眼症状，长期应用具有良好的耐受性。在欧洲进行的一项对375例季节性过敏性鼻炎的研究表明：与安慰剂相比，咪唑斯汀和西替利嗪都显著减少眼症状和鼻症状，但在用药12h内咪唑斯汀比西替利嗪起效更快，疗效更好。另一项对68例常年性过敏性鼻炎患者的研究揭示，咪唑斯汀在减轻总积分方面略优于氯雷他定（69％比64.8％,P=0.04）。
三、皮炎：血小板活化因子是特应性皮炎及其它皮炎中的一种重要的炎症介质。咪唑斯汀具有抗血小板活化因子的作用，因此，咪唑斯汀不仅可用于治疗皮炎中的瘙痒，而且可用于皮炎中的抗炎症反应。
