安理申

【通用名称】 doneppezil hydrochloride，盐酸多奈哌齐

【化学名称】（±）-2，3-双羟基-5，6双甲氧基-2[1-苯甲基-4-泒啶基]甲基-1H茚-1酮盐酸盐

【药理作用】 盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病（AD）的对症治疗药。AD是一和以记忆减退为主要表现，伴有其他认识功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌是第二代胆碱酯酶（ChE）抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。

盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶（BchE）强1250倍，它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）或小肠（平滑肌）无作用，可能对胸部组织（横纹肌）有作用；对中枢神经毒性比他克林小。

【药代动力学】 口服后，盐酸多奈哌齐吸收良好，血浆药物达峰时间在青年与老年分别为（3.4±1.5）和(5.2±2.8)h，食物和服用时间(早晨或傍晚)均对吸收速率和吸收量无显著影响。多次用药后盐酸多奈哌齐在血浆内蓄积4～7倍，在15d内达稳态，稳态分布容积为12L（kg.h）。盐酸多奈哌齐约96%与本品人的血浆蛋白结合率约为96%，主要与蛋白结合（约75%）。它由CYP450同工酶2D6和3A4代谢并与葡萄糖醛酸结合，消除半衰期为70h，平均血浆清除率为0.13L/(kg.h)。它以原形和4种主要代谢物随尿排泄，总清除率和肾清除率为非剂量依赖性的，即在泌尿道中分泌，也在细胞色素酶CYP450的作用下被代谢。

【适应证】 轻、中度阿尔茨海默型疾呆症。

【用法与用量】 po 5mg qd。服用1个月后可增至10mg，qd晚上睡前服用。对肾功能及轻、中度肝功能不全患者无需调整剂量。

【不良反应】 最常见的是腹泻、恶心和失眠，通常是轻微和短暂的，无需停药，在1～2d内可缓解。

【药物相互作用】 盐酸多奈哌齐96%与血浆蛋白相结合，但它并不取代血浆蛋白高度结合的其他药物如呋噻米、地高辛或华法林，而这些药物也不取代它与人体蛋白的结合。研究显示，盐酸多奈哌齐不影响茶碱、西米替丁、华法林或地高辛的清除；与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用，而与抗胆碱药有拮抗作用。

【注意事项】 ①对盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物高度敏感的患者禁用；②对心脏疾患、哮喘或阻塞肺部患者有影响，也能增加患消化道溃疡的危险性；③拟胆碱作用可能引起尿潴留及惊厥（可能与原发病有关），用药时应注意观察；④与琥珀胆碱类机松剂、抗胆碱能药有拮抗作用，故不能并用。

【临床评价】 盐酸多奈哌齐是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。它分别在日本、美国和英国进行了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究，目前，已有40多个国家和地区上市。本品在美国对AD患者进行了3个大型的随机双盲、安慰剂对照试验，分别用AD评分量表的认识次级量表（ADAS-cog），统一日常活动评价（ADL），简易知能状态检查（MMSE），衡量法的临床疾呆，评分总和（CDRSB）及病情变化与医护投入的临床面询印象（CIBIC-plus）等方法进行疗效判断。其中试验I共141例，分1，3，5mg三个剂量组，qd，疗程14周。结果表明，盐酸多奈哌齐5mg组疗效最好，1和3mg组认识功能有进步，试验Ⅱ共468例，分5和10mg组，qd，疗程15周。结果表明，5和100mg组均能改善认识功能，且10mg比5mg并无益处，停药后3周疗效降低，试验Ⅲ共450例，分5和10mg组（开始7d用5mg）qd，疗程30周。结果表明，5和10mg均能改善认识功能，且10mg比5mg并无益处，停药6周疗效降低。

北京医院和301医院等对83例AD患者用单盲、安慰剂对照法进行临床试验。po5mg，qd，共12周，服药4周后，患者MMSE即有明显改善，并一直持续到服药未，同时，CDRSB和ADL评分也有明显改善；患者的精神症状、生活和社会能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高，并一直持续到服药未。另外本口耐受良好，很少因恶心、呕吐等胃肠反应而停药，无1例发生肝功异常。

【规格包装】 片剂：5mg，30片/瓶。

【参考价格】零售价：840元/瓶，批发价：611.12元

【生产厂家】 卫材(苏州)制药有限公司

【厂址】 上海市南京西路1515号嘉里商务中心 903～905室

【批准文号】 国药准字(1999)J-19号

中国新药杂志 2000/4