药物相互作用

1概说

1.1药物相互作用的发生

各种药物单独作用于人体，可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用（interactions），可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现一些奇特的不良反应，危害用药者。因此，必须重视药物相互作用问题。

药物相互作用主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给予（相同或不同途径，同时或先后）在体内所起的联合效应。但从目前水平来看，多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。超过两种以上的药物所发生的相互作用比较复杂，目前研究工作尚不多，此处主要探讨两种药物间的相互作用。

临床上常将一些药物合并给予，如在输液中添加多种注射药物。此时，除发生药物相互作用外，还可能发生理化配伍变化。有关这方面内容另行讨论。

1.2药物相互作用对临床治疗的影响

药物相互作用，根据对治疗的影响，可分为有益的和有害的，尚有一些属争议性的。

7.1.2.1有益的相互作用联合用药时若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果，则此种相互作用是有益的。例如：

（1）多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗效，并减少外周部位的不良反应。

（2）甲氧苄啶（TMP）使磺胺药增效。

（3）阿托品和吗啡联用，可减轻后者所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用等。

7.1.2.2不良的药物相互作用（adverse drug interactions）分下面几种类型：

（1）药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。

（2）副作用或毒性增强，可引起不良反应。

（3）治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。

有关内容在后面进一步探讨。

7.1.2.3有争议性的相互作用有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其他时候也可以是有害的，常引起争议。如钙盐可增强洋地黄类的作用，一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但必须在严密监护条件下进行。类似的情况不很多。此时，应根据实际情况进行判定。

7.1.2.4重点注意问题实际上对于药物相互作用中，有益的相互作用是很少的，而不良的相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。因此，不良的相互作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。

1.3药物相互作用的分类

药物相互作用，按照发生的原理，可分为药效学相互作用和药物代谢动力学相互作用两大类。这两类相互作用都可引起药物作用性质或强度的变化。此外，还有掩盖不良反应的相互作用，它不涉及药物的正常治疗作用，只涉及某些药物副作用或毒性，掩盖不良反应的表现。

各类药物不良反应分述于后。

2药效学相互作用

2.1药效学相互作用的发生

药物作用的发挥，可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细胞受体、或某种生理活性物质（如酶等）相作用的结果。如不同性质的药物对“受体”可起激动（兴奋）或阻滞（拮抗、抑制）作用。两种药物作用于同一“受体”或同一生化过程中，就可发生相互作用，产生效应的变化。

2.2药效学相互作用引起的药效变化

一般地说，作用性质相同药物的联合应用，可产生效应增强（相加、协同），作用性质相反药物的联合，其结果是药效减弱（拮抗）。因此，可将药效学相互作用分成“相加”、“协同”和“拮抗”等3种情况。

7.2.2.1相加相加是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效应相等或接近两药分别应用所产生的效应之和。可用下式来表示（设A药和B药的效应各为1）：

A（1）＋B（1）2

7.2.2.2协同又称增效，即两药联合应用所显示的效应明显超过两者之和，可表示为：

A（1）＋B（1）＞2

7.2.2.3拮抗即降效，即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应，可表示为（如A药的效应为1）：

A（1）＋B（1）＜1

2.3药效学不良反应释例

（1）双异丙吡胺加β-阻滞药：这是一个药效增强的例子。两药均有负性肌力作用，均可减慢心率和传导，合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，及至心脏停搏。只有严密监护下方可联合应用，以保安全。

（2）红霉素加阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林可偶致耳鸣）。联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。具有耳毒性的药物尚有氨基糖苷抗生素、呋塞米等。

（3）氯丙嗪与肾上腺素；氯丙嗪具有α-阻滞作用，可改变肾上腺素的升压作用为降压作用。使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者，若误用肾上腺素以升压，则反导致血压剧降。

（4）氯丙嗪与苯海索（安坦）：较大剂量的氯丙嗪用于精神病治疗常可引起锥体外系反应（副作用）。苯海索具有中枢抗胆碱作用，可减轻锥体外系反应。

但氯丙嗪也具一定的抗胆碱作用。联合应用时可显示较强的外周抗胆碱作用，不利于治疗。本例既是拮抗某一副作用，又是另一副作用加强的一个例子。

（5）应用降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，使用普萘洛尔可掩盖这些反应，但由于β-阻滞药可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。心脏选择型β-阻滞药（阿替洛尔、美托洛尔等）抑制肝糖分解的作用较轻，但用仍有掩盖低血糖反应的作用，均应避免联合应用。这是一个使副作用加剧并掩盖不良反应的相互作用例子。

3药物代谢动力学相互作用

3.1定义和分类

一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减百致药效增强或减少，这就是药物代谢动力学的相互作用。

这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢或消除起变化，而B则对A无作用，这是单向的。而当A作用于B的同时，B也对A有作用，这就是双向的。以下式表示:

单向相互作用：A→B（↓或↑）

双向的相互作用：A（↓或↑）B（↓或↓）

上式中，横向箭头示作用方向；括号中的箭头示效应的增强或降低。

药物代谢动力学相互作用，根据发生机制的不同，可进一步分为：①影响药物吸收的相互作用；②影响药物血浆蛋白结合的相互作用；③药酶诱导作用；④药酶抑制作用；⑤竞争排泌；③影响药物的重吸收等。

3.2影响药物吸收的相互作用

本类相互作用发生于消化道中。经口给予的药物，其吸收可受到种种因素的影响。本类相互作用尚可进一步分为：

7.3.2.1加速或延缓胃排空加强胃肠蠕动的药物如西沙必利等可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前。反之，抗胆碱药则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。

7.3.2.2影响药物与吸收部位的接触某些药物在消化道内有固定的吸收部位。如核黄素和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗胆碱药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药延迟而入肠减缓吸收，因之降效。

7.3.2.3消化液分泌及其pH改变消化液是某些药物吸收的重要条件。如硝酸甘油片（舌下含服）需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。若使用抗胆碱药，由于唾液分泌减少而使之降效。

许多药物在pH较低的条件下吸收较好，并用制酸药则妨碍吸收。抗胆碱药、H₂阻滞药及奥美拉唑等均减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用。大环内酯类抗生素在pH较高的肠液中吸收差。麦迪霉素肠溶片，虽然可减少在胃中被胃液破坏，但实际上进入肠道崩解后，在pH≥6.5时吸收极差。故现已不再生产肠溶片而改成胃溶片。

3.3竞争血浆蛋白

7.3.3.1药物与血浆蛋白的结合许多药物在血浆内<