药物的体内过程及药物代谢动力学

药物进入机体后，作用于机体而影响某些器官组织的功能；另一方面药物在机体的影响下，可以发生一系列的运动和体内过程：自用药部位被吸收进入（静脉注射则直接进入）血液循环；然后分布于各器官组织、组织间隙或细胞内；有些药物则在血浆、组织中与蛋白质结合；或在各组织（主要是肝脏）发生化学反应而被代谢；最后，药物可通过各种途径离开机体（排泄）；即吸收、分布、代谢和排泄过程。它们可归纳为两大方面：一是药物在体内位置的变化，即药物的转运，如吸收、分布、排泄；二是药物的化学结构的改变，即药物的转化（又称生物转化），亦即狭义的代谢。由于转运和转化以致形成药物在体内量或浓度（血浆内、组织内）的变化，而且这一变化可随用药后的时间移行而发生动态变化。众所周知，药物对机体的作用或效应是依赖于药物的体内浓度，因而上述各过程对于药物的作用也就具有重要的意义。

1药物的体内过程

1.1吸收

药物的吸收是它从用药部位转运至血液的过程。其吸收快、慢、难、易，可受多种因素的影响：

（1）药物本身的理化性质：脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散而被吸收；而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠造影。非解离型药物可被转运，故酸性有机药物如水杨酸类、巴比妥类，在酸性的胃液中不离解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。而碱性有机药物如生物碱类，在胃液中大部分离解，故难以吸收，到肠内碱性环境中才被吸收。改变吸收部位环境的pH，使脂溶性药物不离解部分的浓度提高时，吸收就会增加，例如用碳酸氢钠使胃液pH升高时，可使碱性药物在胃中的吸收增加，而酸性药物的吸收则减少。

（2）给药的途径：在组织不破损不发炎的情况下，除静脉给药（直接进入血流）外，吸收的快慢顺序如后：肺泡（气雾吸入）——肌内或皮下注射——粘膜（包括口服、舌下给药）——皮肤给药。

（3）药物浓度、吸收面积以及局部血流速度等，一般地说，药物浓度大，吸收面积广，局部血流快，可使吸收加快。胃肠道淤血时，药物吸收就会减慢。

1.2分布

药物吸收入血后随血液循环向全身分布，有的分布均匀，有的分布并不均匀。有些药物对某些组织有特殊的亲和力，例如碘浓集于甲状腺中；氯喹在肝中浓度比血浆中浓度约高数百倍；汞、锑、砷等以及类金属在肝、肾中沉积较多，故在中毒时这些器官常首先受害。

药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁、血脑屏障、胎盘等。对于毛细血管壁，脂溶性或水溶性小分子易于透过；非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比（大分子药物如右旋糖酐，通过毛细血管很慢，停留在血液中的时间较长，故可作为血浆代用品）；解离型药物较难透过。对于血脑屏障，水溶性化合物难以通过，脂溶性物质如乙醚、氯仿等则易于通过。青霉素不易通过血脑屏障，进入脑脊髓液的比率很小，故用它治疗流脑时，必须加大剂量，才能保证脑脊液中有足够的浓度。对于胎盘，非解离型的高脂溶性药物，例如某些全身麻醉药、巴比妥类，易于通过，而高度离解或脂溶性低的药物，如季铵类、右旋糖酐，透过率则很低。孕妇用药时，必须考虑药物会不会通过胎盘进入胎儿体内而造成不良后果。

影响药物分布的另一个因素是药物与血浆蛋白质结合的能力。有一些药物在血浆中有一部分与血浆蛋白结合，有一部分则保持自由状态。保持自由状态的药物可以通过生物膜。例如确胺嘧啶与血浆蛋白结合率低，可分布到蛋白含量低的体液（如脑脊液）中去的量较多，故在治疗流脑时是首选药物。

1.3代谢

多数药物（并不是所有药物）在体内都要经过不同程度的结构变化——主要通过氧化、还原、分解、结合等方式进行。多数药物经过代谢，其药理作用可被减弱或完全丧失。也有少数药物只有经过体内代谢才能发挥有效作用（例如环磷酰胺本身并无活性，在体内经水解释出氮芥后才发挥抗肿瘤作用）。体内主要的代谢场所在肝脏，肝功能不良时，药物代谢必然受到影响，容易引起中毒，因此，对肝病病人用药须特别注意选择药物并掌握适当剂量。

1.4排泄

药物最后都要从机体排出。肾脏是药物排泄的主要途径。当肾功能不良、尿少或无尿时，肾脏排泄药物的能力大大减弱，因此必须酌减药物用量与给药次数。在给予具有显著毒副作用的药物时，特别要注意病人的肾、肝功能是否健全。

一般酸性药物在碱性尿中排泄较多，碱性药物则在酸性尿中易于排出。这一规律可利用于某些药物中毒的治疗。例如，苯巴比妥是一弱酸，给予碳酸氢钠使尿碱化，即可使其排泄增加。水杨酸类如与碳酸氢钠同服，其排泄亦可增加，血浓度则随之减低。故在治疗水杨酸类中毒时可给予碳酸氢钠。但在治疗风湿性关节炎需要保持一定的血浓度时，则不宜与碳酸氢钠同服。氯化铵可使尿液酸性化，因而使碱性药物排泄增加。

各种药物排泄的快慢很不一致。一般说来，水溶性药物比非水溶性药物排泄快，挥发性药物比不挥发的药物排泄快。血浆中的青霉素排泄其一半量的时间不过半小时；水杨酸钠、碘化钾等排泄则较慢；溴化物以及某些重金属、类金属等排泄更慢，其血浆一半量的排泄约需1周以上时间。

某些药物可根据其排泄速度，如按其半衰期（又称“半寿期”，指药物血浆浓度从最高值下降一半所需的时间），确定给药间隔时间。

药物排泄除经肾脏外，也通过其他途径。如挥发性药物主要通过呼吸道排泄，其中有一些药物（例如副醛）在排泄时对呼吸道有刺激作用，呼吸道有炎症等病变时应避免使用。口服后未被吸收的药物多随粪便排泄。被吸收的药物有的也可随粪便排泄；有的经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中。进入肠中的药物可部分地被重新吸收（如洋地黄毒甙），形成“肠肝循环”，使药物排泄缓慢，作用延长，因此在此类药物中毒时，可采用阻断肠肝循环等措施以减少吸收，达到解毒的目的。乳腺、汗腺的分泌物中也有部分药物排泄。有的药物，如吗啡，通过乳腺排出，可能引起乳儿中毒，授乳妇女用药时须注意。

（陈新谦）

2药物代谢动力学

药物代谢动力学^*是近30年迅速发展起来的一门新学科，它研究药物在体内量的变化规律，并且从速度论的观点出发，寻找数学公式来阐明药物在体内的位置（隔室）、数量（或浓度）与时间的关系。因此，它对于药理学、临床药学、药效学、药物设计以及生物药剂学等都具有指导意义，如根据药物的药物代谢动力学可以设计新药、改进药物剂型以提高其疗效或延长其作用持续时间、优选给药方案以发挥其最大疗效或减少毒副反应等。

* “药物代谢动力学”的英文原名为pharmacokinetics，它是将动力学（kinetics）原理应用于药物（pharmacon）的意思，即研究药物体内过程的动力学性质。它的译名是模仿Chemical Kinetics的译名——“化学动力学”而来。“动力学”这个词确实很生硬，词义剖析也困难。尽管“动力学”一词的本意即为阐明运动的本质，但从研究的内容来看，它有“运动速度”的意义，因而如译为“药物（体内）速度论”、“药物（体内）运行论”或“药物（体内）动态论”更会易于理解。目前，国内对pharmacokinetics一词的译名颇乱，尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”、“药理动力学”等。要补充说明的是：“药物代谢动力学”所述的“代谢”二字是广义性的，包括了药物在体内的吸收、分布、代谢（生物转化）与排泄，并非狭义地指药物在体内代谢（生物转化）的动力学。

下面介绍药物代谢动力学中的一些基本概念及其应用。

2.1生物膜及药物转运

药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞所组成的膜，如胃肠道粘膜、毛细血管壁、肾小管壁、肾小球、血脑屏障等；进入细胞则须通过细胞膜；在细胞内则又通过细胞器的膜，如溶酶体膜，进入细胞器。这种种膜又统称为生物膜。因此，药物的转运实质上是药物通过生物膜的过程，故又称为跨膜转运，而“药物代谢动力学”的任务之一就是研究药物通过生物膜的“速度”。

（1）生物膜的结构特点：①细胞膜均由含量各约占一半左右的脂质和蛋白质组成，还有少量的糖、核酸、金属离子等；②膜中的脂质主要是磷脂，呈双分子层，起支架作用，头部为亲水性，为磷酸甘油基团，向（膜）外表，尾部为两条尾巴的疏水性，为脂肪酸链，向（膜）内部；③蛋白质镶嵌于脂质分子中，有亲水性（极性）基因，向外表；有疏水性（非极性）基团，向内部；④膜上有孔道，贯穿膜内外；⑤药物可通过脂质、蛋白质或孔道而进行转运。

（2）药物的跨膜转运：目前认为药物可以三种方式通过细胞膜（图1-1）：一些脂溶性物质（X）由浓度高的一侧经脂质双分子层向浓度低的另侧转运，是通过简单的扩散作用进行的（被动转运）；一些非脂溶性物质（Y）从浓度高的一侧向浓度低的另侧转运则有赖于细胞膜上一定物质的帮助（易化扩散）；另一些物质（Z）从<