各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。

由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：

一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。

三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。

四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。

附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

国家食品药品监督管理局

二○○六年二月六日

附件

β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

一、一般原则

对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：

（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。

1、应有充分的立题依据。

1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；

2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；

3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。

2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。

1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；

2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。

3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。

1、应有充分明确的增加新配比的理由。

2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。

3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求

（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。

1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。

2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。

3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。

4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。

5、药效学试验

5.1抑