重视利巴韦林在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的应用 谢尧 李明慧 【关键词】 肝炎，丙型，慢性； 利巴韦林；干扰素 The importance of using ribavirin in treating chronic hepatitis C XIE Yao, LI Ming-hui. 【Key words】 Hepatitis C, chronic; Ribavirin; Interferon 【First author’s address】 First Department of Hepatitis, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China Email: xieyao@public.bta.net.cn

当前干扰素是对慢性丙型肝炎治疗有确切抗丙型肝炎病毒（HCV）作用的药物，但单独使用普通干扰素治疗，仅有16%～20%的患者取得持续病毒应答（sustained virologic response, SVR）[1]，虽然开发的聚乙二醇化干扰素克服了普通干扰素存在的皮下注射后快速吸收、血清浓度波动大、系统分布广、肾脏清除率高和血清半衰期短，使得抗病毒程度不充分等缺陷，但也只能将SVR提高到30%～42%[2，3]，即使增加聚乙二醇化干扰素的剂量也难以显著提高应答率。

利巴韦林是1970年合成的一个鸟嘌呤类似物，有抗RNA和DNA病毒的活性，但在HCV的抗病毒治疗，仅能使不到一半的患者有降丙氨酸氨基转移酶作用，即使延长治疗时间，对HCV也无清除作用。1998年完成的4个大型随机对照的临床结果表明，利巴韦林与干扰素的联合应用，无论是对初治患者还是干扰素治疗后复发患者的再治疗，可显著提高抗HCV治疗的疗效。虽然利巴韦林与干扰素联合治疗时，对病毒动力学改变的第一相和第二相无作用，但确可减轻干扰素应用间歇期病毒水平的反弹，这一作用与血液利巴韦林的浓度和半衰期相关，有报道，当血液浓度达到15μmol/L时，即使对基因1型的高病毒载量者也能达到90%的SVR[4]。 在干扰素联合利巴韦林抗HCV的治疗中，利巴韦林作用的可能机制为：(1)细胞内磷酸化的利巴韦林产物可轻度的抑制HCV NS5B RNA多聚酶的活性。(2)作为病毒的诱变剂，导致病毒基因组的编码错误，降低感染性病毒的产生。(3)抑制宿主次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶的活性，导致细胞内三磷酸鸟苷池的耗竭，影响病毒RNA的合成。(4)更主要的是利巴韦林有免疫调节作用，能使病毒免疫应答从Th2型转向Th1型，增加Th1型细胞因子（白细胞介素2、干扰素γ）和肿瘤坏死因子α的产生，抑制诸如抗体介导的细胞毒一类的体液免疫应答，从而增加宿主T淋巴细胞介导的免疫应答，增加病毒感染细胞的清除，这是利巴韦林提高抗HCV治疗SVR的主要机制。

干扰素联合利巴韦林治疗可对干扰素初治者、复发者和无应答者再治疗慢性丙型肝炎无持续应答的危险性分别降低26%、33%和11%，并有助于组织学的改善[6]。虽然普通干扰素治疗慢性丙型肝炎的SVR仅有16%～20%，但联合利巴韦林的应用可将疗效提高至35%～40%。利巴韦林仅轻度提高治疗结束时的病毒应答率，但可将SVR提高1倍。有研究显示，单用聚乙二醇化干扰素、普通干扰素＋利巴韦林和聚乙二醇化干扰素＋利巴韦林抗HCV治疗结束时的病毒应答率分别为59%、52%和69%,对总体患者，聚乙二醇化干扰素α-2a＋利巴韦林的持续应答率最高(56%),普通干扰素＋利巴韦林（44%）高于聚乙二醇化干扰素单药治疗（29%）。对基因1型高病毒载量者，普通干扰素＋利巴韦林治疗的SVR（33%）也显著高于聚乙二醇化干扰素单药治疗（13%）[6]。结果提示，利巴韦林主要增加持续应答率，降低治疗结束后的复发。因此不能以治疗结束时的病毒应答率情况而怀疑利巴韦林的作用。对于普通干扰素的治疗，特别是聚乙二醇化干扰素的治疗，无论是从经济学和疗效考虑应注重联合使用利巴韦林。而对于慢性丙型肝炎患者的普通干扰素抗病毒治疗，更应联合利巴韦林治疗。 利巴韦林对治疗过程中病毒的动力学变化是HCV基因型依赖的，干扰素和利巴韦林的协同抗病毒作用主要体现在基因1型患者。对基因1型患者，高剂量利巴韦林的治疗可获得最大的SVR，标准聚乙二醇化干扰素用量和48周疗程的条件下，利巴韦林的应用剂量与SVR正相关，而对基因2、3型则未发现这种相关性，标准剂量的和低剂量的利巴韦林，不影响SVR[7]。因此，对基因1型HCV的抗病毒治疗,利巴韦林的用量应进行个体化原则。聚乙二醇化干扰素＋利巴韦林的抗HCV治疗中指出对基因1型，体重<75kg者，利巴韦林的用量为1000mg/d，体重>75kg者，利巴韦林用量为1200mg/d[6]。而欧洲的意见为体重<65kg为800mg/d，65～85kg为1000mg/d，>85kg为1200mg/d。美国的推荐意见为，与聚乙二醇化干扰素联合治疗，利巴韦林的固定用量为800mg/d，那是出于对利巴韦林的不良反应考虑。中国慢性丙型肝炎患者的HCV基因型，约80%为基因1型，但尚无中国慢性丙型肝炎患者的利巴韦林用量推荐意见。

利巴韦林的应用存在一定的不良反应，有些患者难以完成整个疗程。利巴韦林的主要不良反应在于红细胞缺乏脱磷酸化的酶，造成利巴韦林磷酸盐在红细胞内堆积，抑制三磷酸腺苷依赖性的物质利用，影响细胞的氧化呼吸，通过血管外融血，缩短红细胞的半衰期，造成可逆性的溶血性贫血。这种不良反应的发生有很大的个体差异，应当严密监测不良反应的发生，需要根据HCV基因型、治疗过程中病毒载量的动力学变化，进行利巴韦林用量的选择和剂量调整。有研究显示，即使在聚乙二醇化干扰素+利巴韦林治疗24周获得病毒学应答的患者，停止利巴韦林的治疗将显著增加治疗过程中病毒的反弹和治疗结束后病毒的复发率，因此，在治疗过程中，切不可因不良反应的发生而断然停止利巴韦林的治疗，应根据患者的不良反应的程度，在不影响疗效的基础上对患者进行恰当的处理，否则将显著降低抗病毒疗效。对因不良反应的发生而需要调整利巴韦林剂量者，最好在患者获得病毒学应答以后再进行减量，在20周后降低利巴韦林用量将不影响SVR的发生，但应当全程治疗[8]。

由于利巴韦林的联合应用可显著提高普通干扰素或聚乙二醇化干扰素抗HCV治疗的疗效，不论从经济学和疗效考虑应注重利巴韦林与干扰素的联合使用，但应根据HCV基因型、患者体重进行利巴韦林剂量选择，而对其不良反应的发生的处理可根据治疗过程中病毒的应答情况进行剂量调整，完成整个疗程，以期获得SVR的最大几率。 参 考 文 献 1Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Optimal therapy of hepatitis C. Hepatology, 2002, 36(5 Suppl 1): S121-S127. 2Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med, 2000, 343: 1673-1680. 3Xu DZ, Xie Y, Lu ZM, et al. Randomized,Open-label and active controlled study of PEG-IFNα-2a in the treatment of chronic hepatitis C in China. Zhonghua Chuanranbing Zazhi, 2004, 22: 221-224. 徐道振,谢尧,陆志檬,等.聚乙二醇干扰素α-2a与干扰素α-2a治疗慢性丙型肝炎疗效、安全性的评估.中华传染病杂志,2004,22:221-224. 4Lindahl K, Stahle L, Bruchfeld A, et al. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2005, 41: 275-279. 5Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials. BMJ, 2001, 323: 1151-1155. 6Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002, 347: 975-982. 7Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med, 2004, 140: 346-355. 8Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology, 2006, 131: 1040-1048.