一、阻断HBV感染的母婴传播是亟待解决的医学问题

乙肝病毒（HBV）感染是我国严重的公共卫生问题，约有40～60%的人群现在或既往受过HBV的感染，而HBV慢性携带者多达1.2亿，成为慢性肝炎、肝硬化、肝癌的重要原因，对人民健康及国民经济发展构成了严重的威胁。由于缺乏特效药物，慢性HBV感染难以根治，故关键在于预防。随着献血管理的加强和乙肝疫苗的逐步推广，HBV感染在普通人群中水平传播的势头已经得到遏制，使得垂直传播成为导致HBV慢性感染的主要途径之一。

1．HBV感染垂直传播的概念：通过孕育的过程，携带HBV的女性或男性将HBV传播给子女。感染后形成慢性HBV携带状态的机率与受染时的年龄相关。感染后发展成为慢性携带者的比例，成年人仅占5%左右；而1岁以内婴儿则有70%～90%，成为人群中新一轮的HBV储存库和传染源。有人估计，人群中慢性HBV感染者约有30%～50%是通过母婴传播形成的。因此，亟待寻找一种阻断HBV垂直传播感染的有效方法。

2．HBV感染垂直传播的途径主要包括：(1) 宫内感染：宫内感染主要发生于妊娠晚期，其机制可能涉及到妊娠晚期胎盘老化受损，孕母血流中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿血循环。有学者报道，HBV感染胎盘后，胎盘组织可出现纤维坏死，绒毛血管增生等病理变化，使胎盘屏障受损。(2) 产程感染：指分娩过程中新生儿暴露于含HBV的母血或分泌物。(3) 新生儿出生后与患者密切接触及母乳喂养。(4) 宫前感染: 研究表明，经受染的卵子（或精子）细胞传播HBV的可能性也是存在的（Am J Obstet Gynecol. 2006，194(2):387-92），惟其实际的流行病学意义尚待澄清。

3．HBV垂直感染的阻断措施 目前主要针对前三种传播途径进行。包括：（1）降低孕母的传染性 孕母血液、乳汁内高滴度HBV DNA水平与HBV垂直传播感染具有很高的相关性。因此，设法降低孕母的传染性，对于阻断HBV感染的垂直传播应有重要意义。这一点，已在阻断艾滋病毒母婴传播的临床实践中得到了证实。（2）胎儿出生后立即使用乙肝免疫球蛋白﹙HBIG﹚，并接种乙肝疫苗。（3）高传染性产妇不使用母乳喂养新生儿。 不过，对此问题目前尚存在争议。部分学者认为，由于胎儿出生后使用了HBIG及乙肝疫苗，母乳喂养不会增加新生儿的感染机会，而且符合提倡母乳喂养的理念。但另一些学者则认为，对此不宜采取“一刀切”的方式；必须以母乳HBV DNA是否阳性作为喂养方式的选择依据；倘若母乳具有高度传染性，改用人工喂养则更有利于规避新生儿被感染的风险。

我国自1992年起，新生儿立即接种乙肝疫苗陆续成为临床常规。但有报道表明，在暴露HBV感染的高危新生儿(即孕母HBV DNA阳性、或HBsAg/HBeAg双阳性)， 接种后仍有部分未能阻断感染的发生。因此，对上述高危新生儿，除接种乙肝疫苗进行主动免疫之外，还须加用被动免疫措施，即注射HBIG。

HBIG是一种特异性免疫球蛋白，从富含抗-HBs的健康人血清中提取纯化制成，每毫升中的抗-HBs含量达到200 IU者，被称为高效价乙肝免疫球蛋白。抗-HBs可以通过与HBV颗粒表面的HBsAg发生免疫结合，而达到中和HBV的目的。肌肉注射HBIG 2～3小时后，外周血内抗-HBs水平开始升高，2～5天达到高峰，其半衰期为24天，对人体的保护时间平均为3周。HBIG早已成功地应用于预防乙肝患者肝移植后的HBV再感染，近十余年来，也已与接种乙肝疫苗组成综合性干预措施，被用来阻断HBV母婴传播。

二、使用HBIG阻断HBV母婴传播的方案有待统一 目前，使用HBIG阻断乙肝病毒母婴传播的方案比较混乱。有的学者仅限于将HBIG用于新生儿，有的学者则主张新生儿和孕妇均须使用。回顾现有的文献报道，存在着如下一些问题。

（一）HBIG注射的剂量和程序五花八门，对新生儿加用HBIG的方法大致有以下几种:

1．新生儿出生后肌注HBIG 200IU一次，但开始接种乙肝疫苗的时机有早有晚：(1) 出生后肌注HBIG，相隔1月后，才开始乙肝疫苗计划免疫；(2) 出生后肌注HBIG，同时立即开始乙肝疫苗计划免疫。

2．新生儿肌注HBIG两次，但不同作者使用的剂量不同：（1）出生后24小时内及半月时，各肌注HBIG 100 IU一次；末次注射后相隔半月，才开始乙肝疫苗计划免疫。（2）HBIG肌注两次方案同上，但剂量加倍为200IU/次；末次注射后相隔半月，才开始乙肝疫苗计划免疫。

（二）对是否应对孕母使用HBIG的问题存在很大争议

中国疾控中心夏国良等报告，对HBsAg/HBeAg双阳性孕母的新生儿实施HBIG和乙肝疫苗联合免疫后随访4年，免疫保护失败率达7.5%，与单用疫苗组无统计学意义的差别。国家”七.五”攻关课题的这一结果提示，HBV宫内感染的存在是阻断失败的重要原因之一。因此，有学者试图设法降低孕母血循环中的HBV滴度，以减少胎儿宫内感染的风险。妊娠期间使用HBIG中和HBV，是进行上述尝试的方法之一；与新生儿出生后注射HBIG 和乙肝疫苗的措施相组合，称为母婴联合免疫。

赞成进行母婴联合免疫的学者，主张在妊娠晚期(即第28、32、36周，胎盘屏障老化时)，给HBV感染高危孕妇每月肌注HBIG，共3次。但这一干预措施目前引起了很大争议，可分为“反对”、“赞成”、及“暂缓定论”共三种学术观点。

三、对研究使用HBIG进行母婴联合免疫的文献分析

近十余年来，对孕母加用HBIG的方案已在中国大陆的一些医院采用。检索文献，研究者声称孕母使用HBIG可提高对宫内感染阻断效果的报告，迄今已有数十篇之多。为促进共识，推动医学进步，提高乙肝防治水平，有必要对相关的不同意见进行科学地审视。

我们分析了几个质量相对较好的随机对照试验（RCT）。其研究对象均系HBsAg阳性的孕母及其产下的孩子。除对新生儿一律使用HBIG（及乙肝疫苗）外，试验组的孕母使用HBIG，而对照组孕母则均不使用。不过，鉴于上述报告的研究对象和研究方法存在着明显的异质性，难以进行荟萃分析；故本文仅能做分析性地回顾。我们观察到，现有资料呈现了如下的提示：

1．宫内感染率随孕母传染性大小而不同，孕妇肌注HBIG组的宫内感染率降低， HBV DNA阳性可作为孕期使用HBIG的指征。

复旦大学医学院朱启镕等将980 例携带HBsAg 孕妇按序号随机分成两组。试验组491例孕妇肌注HBIG 200IU三次（其中HBsAg /HBeAg 双阳性孕妇则剂量加倍为400IU/次）。对照组496例孕妇均不注射HBIG。以新生儿出生时静脉血HBsAg阳性作为宫内感染的证据。结果表明，试验组的宫内感染率为5.7%，显著低于对照组（14.3%），P<0.05。

若按母亲血清HBV感染标志物的状况，分层分析宫内感染率的情况；则分析结果显示，生于HBsAg 单阳性母亲者分别为（试验组: 对照组）2.2%: 7.2%；生于HBsAg/HBeAg双阳性母亲者分别为12.4%: 5.9%；生于HBV DNA阳性母亲者则为10.13%: 23.2%。作者据此认为，孕母血清HBV DNA 阳性或HBsAg/HBeAg双阳性，是发生宫内感染的高危因素；孕妇肌注HBIG试验组的宫内感染率均显著低于对照组（P<0.05）。

陈香雅等重点观察了HBIG对宫内感染的阻断效果。试验组44例孕妇均肌注HBIG 200IU三次，对照组35例不加干预。以新生儿脐带血HBV DNA阳性作为宫内感染的证据。结果显示，试验组宫内感染率（6.8% ）低于对照组（22.9%）。

分层分析表明，其中， HBeAg阴性孕母的宫内感染率为3.8%: 10.0%；HBsAg/HBeAg双阳性孕母为11.1%: 40.0%，HBV DNA阳性孕母者则为21.4%：66.7%；而凡是孕母HBV DNA阴性者，两组的宫内感染率均为0。该研究资料提示，试验组宫内感染率均显著低于对照组（P<0.05）；尤其值得注意的是，孕妇血清HBV DNA是评估宫内感染风险的有用指标；换言之，可以将HBV DNA阳性作为孕期使用HBIG的指征，而HBV DNA阴性孕妇则没有必要使用。

另在Li等不同作者的四篇宫内感染阻断研究的报告中，试验组新生儿共259例，HBsAg阳性率为5.7％～16.1％不等：而对照组共262例，阳性率为14.7％～32.7％不等，显示试验组新生儿的宫内感染率显著低于对照组（P<0.05）。

按照上述研究者的报道，宫内感染率随孕母的传染性大小而有所不同。其中，以HBsAg 单阳性孕母最低，为7.2%；以HBV DNA阳性孕母最高，达23.2%～66.7%。总体而言，在HBsAg阳性孕母的一般人群中，宫内感染率大约在14.3%以上；而肌注HBIG 200～400IU三次的干预措施，可使宫内感染率明显下降，HBsAg阳性孕妇一般人群最低可降至5.7%。

按照上述研究者的报道，总体而言，HBsAg阳性孕母人群的宫内感染率大约在14.3%以上，随孕母的传染性大小而有所不同。其中，以HBsAg 单阳性孕母最低，为7.2%；以HBV DNA阳性孕母最高，达23.2%～66.7%；而孕妇肌注HBIG 200～400IU三次的干预措施，可使宫内感染率显示降低。

2．孕妇肌注HBIG组，随访观察一年的母婴传播阻断效果高于对照组

朱启镕等上述观察的980 例孕妇，除试验组孕妇肌注HBIG 200IU三次，而对照组不用外，试验组及对照组的全部新生儿，均于出生时及生后2 周各肌注HBIG 100 IU；满月时全程接种乙肝血源疫苗，然后进行了一年的新生儿随访。按0、1、4、7 和12 个月龄采外周静脉血检测HBsAg。

结果表明，两组新生儿的HBsAg阳性率（试验组:对照组）分别为：出生时5.7%: 1