近10年来慢性丙型肝炎（CHC）的治疗取得了较大的进展，从最初的单用α干扰素治疗发展为α干扰素与利巴韦林联合治疗，到近几年来提倡采用聚乙二醇化（Peg）干扰素α-2a或2b加上利巴韦林治疗，使得持久病毒应答率（SVR）有了很大的提高。目前认为Peg干扰素α-2a或者2b联合利巴韦林治疗是最有效的抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗方案，其次是普通α干扰素或复合干扰素与利巴韦林联合疗法，效果均优于单用α干扰素。

国外最新的研究结果显示，采用Peg干扰素α-2a（180 μg）或2b（1.5 μg/kg）每周一次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周两者疗效相似，CHC治疗6个月后SVR可达到54%~63%[1~3]，普通α干扰素（3Mu）每周3次肌肉注射联合利巴韦林口服治疗48周的SVR率稍低，约为40%[4]，而普通α干扰素治疗48周的SVR仅10%或者更低。

然而，在仍有近半数患者在采用Peg干扰素α-2a或者2b联合利巴韦林治疗后无应答或复发。对治疗无应答的机制可能是宿主、病毒和治疗相关因素共同作用的结果。不同的HCV基因型对治疗的应答各不相同，基因1型的治疗应答率较基因2、3型为低，且更容易复发。如何对这些无应答的患者进行再次治疗，是一个比较棘手的问题，本文就此对治疗无应答的CHC患者的处理研究进展作一简要介绍。

一、再次治疗的目标和策略 再次治疗同最初治疗目标相同即达到同样高的SVR。应用同最初治疗相同的方案一般无法达到SVR，除非初次治疗的药物剂量不足，特别是利巴韦林在首次疗程的前部分剂量不足，或者应用的持续时间不够长。在评估一位患者可能应用Peg干扰素加上利巴韦林再次治疗时，一个需要考虑的重要因素是在先前治疗中的应答类型。复发或者无应答的患者，如果具有部分的病毒学应答，较那些既无应答亦无病毒负荷减少的患者在再次治疗中更容易达到SVR。再次治疗的策略是通过增加药物来达到治疗的目的。如果不可能清除病毒，那么原则上使用维持治疗是合理的策略，目标是阻止CHC临床进展，如肝硬化、肝癌和死亡的发生。 如果在初次治疗中应答较差，那么在再次治疗中亦预示着较差的应答水平。其中一些导致初次治疗应答较差的因素可以纠正，如患者依从性较差、治疗医师对药物剂量使用不恰当和治疗的疗程不够长等。有些无法改变的因素，包括HCV基因型、HCV RNA水平、纤维化程度、人种和年龄等均可降低再次治疗成功的可能性。

二、对于单用干扰素或干扰素加利巴韦林联合用药无应答患者的再次治疗 对单用干扰素无应答的患者给予干扰素加利巴韦林联合治疗，可以达到13％~15％的SVR[5]。目前对于单用干扰素或干扰素加利巴韦林联合用药的无应答患者多使用Peg干扰素加利巴韦林治疗的方案[6]。

在一项有604例（对干扰素或干扰素加利巴韦林联合用药无应答）的临床试验[7]中，予纤维化分期3~4期的患者Peg干扰素加利巴韦林治疗48周后，18％患者达到SVR；与干扰素加利巴韦林联合用药无应答的患者比较，单用干扰素无应答患者有更高的应答率（28％对12％）。SVR亦随着先前治疗的一些基础因素发生变化，如基因型（65％为非1型基因，14％为1型基因）、HCA RNA水平、有或无肝硬化、人种和年龄以及有或无早期病毒学应答。

在另一项大型[8]研究中，予无应答或复发的CHC患者Peg干扰素α-2b 1.0 μg/kg/wk加利巴韦林1000~2000 mg/d治疗，或予Peg干扰素α-2b 1.5 μg/kg/wk加利巴韦林800 mg/d治疗，两者的SVR无明显差异。初次治疗单用干扰素患者的SVR在16％－27％，但初次治疗无应答或复发的CHC患者再应用干扰素联合利巴韦林口服治疗的患者SVR仅有6％－15％。 在一项评估Peg干扰素对CHC后肝硬化患者治疗作用的研究[9]中，对干扰素加利巴韦林联合用药无应答或者复发的患者予Peg干扰素α-2b 1.5μg/kg/wk和利巴韦林800~1400 mg/d（以体重计算），连续给药48周，其SVR为21％，其中先前无应答患者的SVR达到15％。

三、对Peg干扰素加利巴韦林联合用药无应答患者的再次治疗 Peg干扰素加利巴韦林联合用药后无应答或复发是一个难以处理的问题，因为目前对CHC患者没有更有效的治疗方案可采用。 对Peg干扰素加利巴韦林联合用药无应答的患者采用再次治疗的方法是大剂量干扰素α-1联合利巴韦林。采用两种不同剂量的治疗方案初步研究结果显示，24％~42％的患者达到SVR，但是这些结果有待证实。 对那些Peg干扰素和利巴韦林联合用药无应答患者采用再次治疗的另一个方法是采用同样的药物，但需加大剂量和（或）延长治疗时间。对那些Peg干扰素加利巴韦林联合用药无应答且为基因型1的患者再次治疗时给予Peg干扰素180 μg、270 μg或360 μg加利巴韦林1000~1200 mg/d，连续12周，然后继续予Peg干扰素α-2a180 μg /d加利巴韦林，总共治疗48周。Peg干扰素α-2a三个不同治疗剂量组的SVR为17.9%、30%和37.5%[10]。

另一再次治疗方法目前仍在研究之中，就是用相同治疗方案，但延长治疗时间。这种方法基于一项有517例的临床试验结果，予初次治疗患者Peg干扰素α-2a 180μg /wk加利巴韦林800 mg bid，327例HCV RNA水平高于50 IU/ml的患者在第4周随机接受了48周或72周的治疗。结果发现接受72周治疗患者的SVR明显高于48周治疗组（46％对32％），而不必考虑基因型和HCV RNA水平等参数[11]，提示长时间疗程也许对无应答患者是一个有效的方法。

四、CHC患者的维持治疗 CHC患者肝纤维化进程是由肝脏炎症反应所介导的，因此长期降低肝脏炎症反应可减缓肝纤维化进程。对进展期肝纤维化或肝硬化患者采用长期的Peg干扰素维持治疗，可阻止肝纤维化发展和肝脏的失代偿、降低肝癌发生率以及肝移植的需求，提高生存率和患者的生存质量。正在进行的秋水仙碱对照Peg干扰素长期治疗试验的初步结果最近将会发表。在给予进展期肝纤维化或肝硬化患者2年的维持治疗后（Peg干扰素α-2b 0.5μg /kg/wk），同秋水仙碱治疗组比较，静脉曲张破裂出血的发生率显著降低。然而，肝衰竭发生率、肝癌发生、肝移植以及死亡率并未有降低[12]。

总之，CHC患者在治疗后无应答或复发是一个复杂的机制，与许多因素相关。这些患者再次治疗的方案选择要根据初次治疗的方案。就目前的资料显示，初次治疗单用干扰素或是干扰素联合利巴韦林，再次治疗时采用Peg干扰素加利巴韦林联合用药可取得较高的SVR，且对初次治疗单用干扰素的患者应用Peg干扰素加利巴韦林联合用药有更高的SVR；对Peg干扰素加利巴韦林联合用药无应答患者的再次治疗采用同样的药物，调整剂量或延长治疗时间亦可能取得较高的SVR。但予CHC患者Peg干扰素长期治疗是否减少肝脏终末期肝病的发生仍未知。