乙型肝炎易于转变成慢性，最终可能发展成为肝硬化及肝癌，严重威胁人民的健康。近年，抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的研究进展较大，如核酸类似物不断发展，免疫调节药物的研究不断深入等。我国己批准拉米夫定、阿德福韦（adefovir，ADV）酯、恩替卡韦及聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon,PEG-IFN）等新药用于治疗慢性乙型肝炎，临床医师有较多的选择，因而美国、欧洲、亚太地区及我国相继修订指导原则，为临床医师临床诊断时提供参考。对乙型肝炎的探索在不断进展，对有些问题的认识在不断深化。

一、治疗的目标：是抑制病毒复制还是清除病毒？
过去由于检测手段的限制，对乙型肝炎的自然史了解不够，判断乙型肝炎抗病毒治疗的病毒学疗效时，以HBeAg/抗- HBe转换及分子杂交法测定HBV DNA阴性为目标。就目前所知，上述情况多数仍处于病毒复制状态，肝内共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）仍为阳性，特别是近年采用核酸类似物治疗后，常为以后复发的根源。近年新的“慢性乙型肝炎防治指南”己将治疗目标改为最大限度抑制或清除HBV，较过去己有很大进步，但究竟是抑制病毒还是清除病毒？怎样才算清除病毒？可能为今后研究的目标之一。目前己认识到，要达到乙型肝炎治疗的总体目标，彻底清除病毒是关键，这是当前治疗乙型肝炎的一个难题，也有人认为是一个不可能达到的目标。目前抗病毒治疗的应答标准要求在血清HBeAg/抗-HBe转换及血清HBV DNA转阴（PCR法）后，仍须维持治疗3-6个月或更长时间，希望达到持续抑制病毒的效果。实际上多数病例肝内病毒尚未完全清除，根据近年对乙型肝炎长期随访的结果，血清HBeAg／抗一HBe转换后，患者仍有可能演变为肝硬化及肝癌，显然不能以血清HBeAg／抗一HBe转换作为治疗终点。 乙型肝炎引起肝硬化后，血中病毒量很低，病情仍在活动，可发展为肝衰竭及肝癌，早期采用核酸类似物治疗后，病毒复制被进一步抑制，病情可以显著改善，说明肝内少量病毒仍可能对人体引起危害。所以要达到持续抑制病毒的效果，必须清除肝内cccDNA。当前采用的核酸类似物治疗可以使肝内cccDNA减少，但不能清除cccDNA，目前尚无可靠反映肝内cccDNA水平的临床指标，有学者认为和cccDNA最相关的是血清HBsAg水平。Perrillo健议将抗病毒治疗的目标定为HBsAg消失或HBsAg/抗-HBs转换，但这是不容易达到的目标。我国乙型肝炎患者不管采用何种抗病毒药物治疗，HBsAg／抗-HBs转换率均较低，其机制有待进一步研究。当然HBsAg／抗-HBs转换也不一定反映肝内cccDNA彻底清除，慢性乙型肝炎经过抗病毒治疗后HBsAg/抗-HBs转换后，可能体内还存留少量cccDNA，如单纯抗-HBc阳性供体器官移植仍可传播HBV， HBsAg阴性患者化疗后病情复燃，在隐匿性HBV感染者肝内仍可发现cccDNA病毒复制中间体及HBV整合基因等，都说明血清HBsAg/抗-HB s转换不能作为治疗的终点，虽然目前尚未发现直接作用于cccDNA的药物，彻底清除体内HBV还是有可能的，而且应该成为今后深入研究的方向。

二、抗病毒药物的作用机制
根据HBV在体内复制过程，可以寻找有效抗病毒治疗的靶位，HBV感染的第一步为病毒和肝细胞的特殊受体结合，脱壳后病毒穿入细胞质，其穿透和脱壳的机制尚不清楚，可能和细胞膜融合无关，或许为受体介导的内吞饮作用。第一个关键步骤为病毒基因松驰环状DNA（relative centrifugal field DNA，rcDNA）转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体，主要依靠宿主的酶，并以此为模板转录为所有的病毒mRNA 。第二个关键步骤为通过逆转录作用复制病毒基因。复制启动时，先将前基因组RNA（pregenomic RNA,pgRNA）和逆转录酶包装入核心蛋白内，成为复制复合体，病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的S''''端独特的RNA附加体结合，酶活化后启动HBV DNA合成，先合成负链，继而合成部分正链。在胞质中装配成完整病毒释出，部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA 。据此，抗病毒治疗可从下列环节着手。
1、病毒结合点：病毒进入细胞前和肝细胞膜结合的位点，目前尚不完全清楚，过去报道至少有10种分子和肝细胞的受体有关，如免疫球蛋白受体、白细胞介素-6受体、转铁蛋白受体及无涎液酸糖蛋白受体等。最近Owada等认为肝细胞上无涎液酸糖蛋白受体有重要意义，HBV前S-1涎液酸糖蛋白经神经氨酸酶作用后，可以和肝细胞上相应受体结合进入肝细胞。体外试验显示神经氨酸酶水平和感染性相关，而涎液酸球蛋白有阻断作用。Chong等报道HBV前S-2富含甘露糖寡糖，可以和血清中甘露糖结合凝集素结合，后者类似补体Clq,可以活化补体系统加强吞噬细胞作用及清除病毒，而在肝硬化及肝癌患者血中甘露糖结合凝集素水平较低，可能和遗传因素有关。今后探索阻断其和肝细胞结合或加强其和人体补体系统结合或许为新的治疗途经之一。
2、阻断病毒逆转录酶的作用 HBV复制过程中，多数环节依靠宿主的酶活性，仅在个别逆转录合成过程中依靠病毒自身的DNA多聚酶（逆转录酶作用）。所以阻断病毒逆转录酶的作用为当前抗HBV治疗的主要环节，核酸类似物经细胞激酶作用后成为三磷酸化合物，可以选择性竞争抑制病毒多聚酶的活性，它整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3‘羟基结构，因而中断了DNA链的延伸。核（普）酸类似物大致可以分为3类：（A）L-核酸类，包括拉米夫定(lamivudine）、FTC（emtricitabine），特必夫定(telbivudine，L-thymidine，LdT），托西特定（torcitabine，L-deoxycytidine）及克拉夫定（clevudine，L-FMAU）等；（B）无环核酸磷酸盐，以dAMP类似物为代表，如ADV、特洛福韦（tenofovir)和其他正在进行临床试验的药物；（C）脱氧鸟普类似物，其中以环戊烷取代脱氨核糖的恩替卡韦及阿巴卡维（abacavir,为carbovir的前体）以及其他类似产物。后者包括diaminopurine dioxolane，为dioxolane guanine的前体。上述分组对研究药物交叉耐药性有一定帮助。
拉米夫定及FTC主要抑制病毒逆转录酶的功能，它们可以和dCTP竞争，成为HBV DNA负链延伸的终止者。ADV可以阻止dATP和病毒引物段结合，抑制病毒逆转录酶的引发作用，也抑制负链的延伸。恩替卡韦可以同时抑制病毒的引发作用及负链延伸作用。克拉夫定主要抑制HBV DNA正链的合成。LdT的作用机制尚不完全了解。
3、病毒开放阅读框架（ORF）转录的阻断：采用核酸作用靶RNA研究己有25年的历史。早期主要用反义寡核普酸及核酶，近4年，对小分子干扰RNA(siRNA）的研究进展甚快，采用22 nt ds RNA引入细胞内，其反义片段和互补RNA结合形成RNA诱导的静止复合物而被降解。目前对其发展持非常乐观态度，首先它是自然存在细胞中的高效反义机制，其次它也是植物和昆虫的先天性抗病毒机制。对HBV的siRNA研究，己从细胞水平进入动物试验，且证明可显著抑制病毒蛋白表达及病毒复制，目前迫切需要解决的问题是如何保持有效的基因传输，提高靶向性及稳定性，有无可能引起抵抗性及毒性和安全性等。我国对siRNA研究起始较早，在国内外期刊发表多篇有关文章，说明国内同行己认识到其重要性，是一个可喜现象，如能针对问题的难点多做一些工作，预计不久的将来会有更大的成绩。如果采用当前的方法应用于临床，由于siRNA在血清中不稳定和肝脏不易摄取，每分钟将要输入8L液体，所以还缺乏可行性，近来Morrisey等，采用化学方法改造siRNA，稳定性及效率均有提高，在血清中半衰期可达2.5 d。在小鼠体内同时注射HBV质粒，可降低血清HBV DNA 4 log，但肝内摄取量<1%，临床需用较大剂量（10 mg/kg）。脂质体SNALP包装化学修饰siRNA注射后体内分布为：肝内占28.1%，脾内占8.2%；血浆内半衰期6.1-12.4 h，肝内半衰期11.2-15.1 h，不引起体内免疫应答及肝损害。剂量己减少近30倍，为今后进行临床试验提供了可行性。
4、抑制病毒包装：苯丙酸胺衍化物AT- 61和AT- 131均可显著抑制RNA包装，但不影响HBV RNA形成及HBV多聚酶活性．它的作用机制可能和宿主的伴随蛋白（chaperone protein）作用或抑制其功能，如热休克蛋白90。苯丙酞胺为非水溶性，生物利用度很低。由
于苯丙酞胺衍化物和多聚酶作用无关，对耐药毒株仍有效，有无临床应用前景，取决于如何克服其毒性。
另外，如异芳香双氢嚓啶，为一组非核酸类HBV复制抑制物，如Bay41-4109，Bay38-7690，
Bay39-5493。感染细胞和接触后可增加核心蛋白降解，影响HBV病毒包装蛋白形成，在HBV转基因鼠体内可显著抑制HBV，药效及毒理试验结果提示有进一步临床应用研究的前景。LY582563，2-氨，6-芳香硫-9磷甲氧乙酞漂吟(2-amino-6-arylthio-9-phosphonomethoxyethylpuirine）结构和ADV类似，有较强抗病毒作用，毒性较低，对拉米夫定耐药株有效，正在进行临床试验。
5、免疫调节治疗：彻底清除HBV感染，关键在于清除肝内cccDNA。但如何清除肝内cccDNA，目前尚未发现有效办法。机体免疫仍为清除cccDNA的主要手段。在猩猩人工急性感染HBV后，早期cccDNA的清除主要依靠非溶细胞性的细胞免疫机制，后期则通过细胞毒性T淋巴细胞的溶细胞作用，真正要控制体内残余cccDNA，还有待建立较有效和持久的HBV特异性细胞免疫。目前，治疗性疫苗仍为研究热点之一。曾经采用的复合重组疫苗（preS / S）未能获得肯定效果，HBV / 佐剂MF59在少量病例应用中曾引起病情复燃，13例中11例出现HBsAg/抗-HBs转换，但未见进一步验证结果报道。合成寡核普酸CpGDNA在转基因鼠体内获得HBsAg/抗-HBs转换及肝内HBV下降。应用脂多肤疫苗（CY 1899）含破伤风类毒素获取的T淋巴细胞协助细胞位点及HBV核心的CTL