美国肝病研究协会第56届年会不久前在美国加州旧金山市举行。会议交流了病毒性肝炎研究的最新进展，其中关于乙肝和丙肝方面的治疗研究进展是本次大会交流的一个重点内容。

拉米夫定耐药后的核苷类似物之选 美国FDA已经批准了5种药物用于慢性乙肝的治疗：聚乙烯二醇化α-2b干扰素、聚乙烯二醇化α-2a干扰素和三种核苷类似物拉米夫定（Lamivudine）、阿德福韦（Adefovir）和恩替卡韦（Entecavir）。其中，拉米夫定是较为常用的药物。临床医生常面临的一个困惑是：当乙肝患者对拉米夫定耐药时，应用其他核苷类似物效果如何？在此次会议上，一些研究人员报告了拉米夫定耐药后应用恩替卡韦和阿德福韦这两种新近推出的药物疗效、耐药性等方面的研究成果。

恩替卡韦不应单一应用

恩替卡韦是HBV聚合酶的强力和选择性抑制剂。一项为期96周的比较试验资料中，HBeAg阳性的慢性乙肝患者采用恩替卡韦或拉米夫定治疗，研究观察患者达到病毒学应答的持续时间。他们发现，恩替卡韦治疗组患者82%在完成治疗24周仍维持应答，而拉米夫定治疗患者为73%。到治疗96周时，80%的恩替卡韦治疗患者HBVDNA不能测出（小于300拷贝/毫升），而拉米夫定治疗组的为39%；96周的HBeAg血清转阴率，恩替卡韦组为31%，拉米夫定组25%。
另一项研究报告了接受恩替卡韦治疗两年的耐药性资料。在这项研究中患者先前存在拉米夫定耐药。为期1年的恩替卡韦资料显示，原先拉米夫定耐药的患者中1%发生恩替卡韦耐药。治疗到两年时发现，原先拉米夫定耐药的患者10%发生恩替卡韦耐药。18例患者（在未进行核苷治疗的650多例中）出现病毒学反弹，定义为HBVDNA从恩替卡韦治疗的最低点上升10倍以上。这一研究强调了连续应用抗病毒药物在治疗HBV感染中的风险。
研究人员提出，恩替卡韦的作用效力比拉米夫定更大，但是，可以预期，在这些患者中最终可能发生某种程度的耐药。以往的研究提示，恩替卡韦耐药在原先拉米夫定耐药患者中的发生率高。因此，拉米夫定耐药患者不应该只应用恩替卡韦单一药物作替代治疗。

阿德福韦联用效果优于序贯治疗


一项研究报告了阿德福韦（10毫克/天）治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，长期研究4～5年的资料。对70例接受此药治疗的患者随访5年，结果证实4例患者血清尿肌酐水平升高。重要的发现是：虽然阿德福韦耐药的发生在其治疗的患者中会延迟，但到5年时，还是有28%的患者发生了耐药；不能测出HBVDNA和血清ALT正常的患者比例也出现一个高峰。
这一研究支持原先的发现，即有相当比例的HBV感染患者对阿德福韦应答差。对这些患者进行继续治疗不可能产生任何新的疗效，并且可带来出现病毒耐药的危险。处理这些应答不充分的患者有两种选择：从阿德福韦转换到不同的药物治疗；采用联合治疗方案。 在此次会议上介绍的另外两项研究也评估了阿德福韦的耐药情况。一项研究随访了50例拉米夫定耐药患者采用阿德福韦治疗48周的效果，结果19%的患者发生对阿德福韦耐药。另一项研究评价了治疗后病毒学应答情况和阿德福韦耐药的发生率。研究包括采用阿德福韦治疗至少6个月的81例患者。结果只有54%的患者达到最初的病毒学应答。阿德福韦耐药的出现在1年时为1.5%，两年时达13.3%；6例患者发生阿德福韦耐药突变；耐药的发生与基因D型HBV和转换到阿德福韦单一治疗有关；阿德福韦耐药的6例患者中有3人出现病毒反弹，其中1人因肝功能代偿失调而死亡。这些研究提示，拉米夫定耐药患者发生阿德福韦耐药比原先没有拉米夫定耐药的患者可能更快。第二项研究也提示，拉米夫定耐药患者，接着采用阿德福韦治疗比同时并用治疗更可能产生阿德福韦耐药。
还有人分析了35例HIV/HBV感染患者在拉米夫定耐药出现之后加上阿德福韦治疗的耐药发生率。在4年时纳入的29例患者中，14人的HBVDNA水平不能测出（小于200拷贝/毫升）。在可测出HBVDNA的15人中，没有人发生阿德福韦耐药突变。这一发现提示，虽然另外加上阿德福韦治疗能降低其发生耐药的可能性，但是大约50%的患者不能达到完全的病毒抑制。
有人指出，为提高抗病毒疗效和减少阿德福韦耐药，在原用药物基础上联用阿德福韦治疗的策略优于序贯治疗。一项为期两年的研究中，604例拉米夫定耐药患者采用序贯阿德福韦治疗与另外加上阿德福韦治疗。结果1/3的患者有病毒反弹，3人发生阿德福韦耐药。多变量分析表明，阿德福韦单一治疗与24周时能测出HBVDNA与病毒反弹明显有关。
总之，这些研究表明，当治疗拉米夫定耐药患者时，另外加上阿德福韦治疗优于序贯治疗。早期病毒抑制不足与发生病毒反弹和耐药之间有重要关联。如果应用单一治疗，那么监测病毒应答的程度至关重要。如果治疗24周后仍没有明显的病毒抑制，那么应考虑改变治疗（即转换到不同的制剂或者加上第二种制剂），以避免发生病毒突破或耐药。

乙肝患者ALT正常的治疗选择 乙肝仍然是一个全球性的重要健康问题。据估计，全球乙型肝炎慢性感染者约有3.5亿人。慢性乙肝患者发展到肝硬化和晚期肝病以及发生肝细胞癌（HCC）的危险性增加，对乙肝治疗的目的就是为了防止这些并发症的发生。
乙肝治疗目前面临的首要挑战是如何确定哪些人应该接受治疗，特别是对丙氨酸氨基转换酶（ALT）正常的患者，是否应该给予治疗呢？
ALT升高、血清HBVDNA水平升高和有组织学活动是乙肝患者明显的治疗适应证，不管他们的e抗原（HBeAg）是阳性（即"所谓的疾病免疫反应阶段"）还是阴性（最常见于那些有HBV核前突变的患者）。但对ALT水平正常的患者应该如何处理会面临比较困难的选择。有3个不同的组织已经发布了慢性乙肝治疗指南，这些指南均不建议治疗ALT正常的患者，除非肝组织活检显示有明显的疾病活动。对于临床医生的挑战是要区分哪些是属于疾病免疫耐受期的患者和血清ALT水平正常的免疫激活期的患者。免疫耐受期患者的典型表现是：年轻、血清ALT正常、HBeAg阳性、HBVDNA升高（远大于1×105拷贝/毫升）和肝组织活检正常。免疫激活期患者的典型表现：年龄较大、血清ALT升高、HBeAg阳性、HBVDNA升高（大于105拷贝/毫升）和肝活检提示疾病在活动中。专家提出，前组患者并不需要立即治疗，而后组患者，即使ALT正常也需要立即治疗。
同样，临床医生需要区分非活动病毒携带者（典型表现：年龄较大、血清ALT正常、HBeAg阴性、HBVDNA水平小于1×104拷贝/毫升、肝活检未见炎症但纤维化程度不一），和HBeAg阴性及血清ALT正常的慢性肝炎患者（典型表现：年龄较大、血清ALT升高、HBeAg阴性、HBVDNA升高大于104拷贝/毫升）。同样，前组患者不需要立即治疗，而后组患者则需要马上治疗。

有3项研究分析了肝组织活检在ALT水平正常患者中的作用。

有人观察了在肝活检之前两年中至少两次血清ALT水平正常、他们认为属于疾病免疫耐受期的患者。这些患者的中位年龄为26岁，中位HBVDNA水平为1×107拷贝/毫升。在这些参与研究的13例患者中，10人的肝活检纤维化增加。
另一项研究对HBVDNA水平大于1×104拷贝/毫升和血清ALT正常或轻度升高的患者进行了回顾性分析，经肝活检进行评价。他们确定39人ALT水平持续正常，17人血清ALT高于正常上限1～2倍，60%的患者HBeAg阴性。他们发现，血清ALT持续稳定正常的患者中12%有明显的组织学改变（定义为2级2期，或更高）。多变量分析显示，只有年龄大于45岁是明显组织学改变的独立预测因子。
第三项研究是一项回顾性队列综述。在研究中，所有患者患慢性乙肝，HBVDNA水平>1×104拷贝/毫升，进行肝活检或临床已诊断为肝硬化，活检前没有进行干扰素以外的治疗。他们比较了ALT水平持续稳定正常患者与血清ALT升高患者。发现ALT持续正常组51%的患者为HBeAg阳性。他们提出ALT持续正常组肝纤维化非组织学的惟一预测因子是年龄大于45岁。
这些研究突出了这样一个事实：ALT正常的慢性乙肝患者并不一定与不活动的组织学相联系。对于ALT正常的HBeAg阳性患者，应该集中精力努力区分血清ALT正常的免疫耐受性患者和免疫激活性患者。
这两组患者之间的区别包括患者的年龄（患者越年轻，免疫耐受期的可能性就越大）、患者的HBVDNA水平（免疫耐受患者通常有明显的血清HBVDNA水平升高，远大于1×106拷贝/毫升；免疫激活性患者也有HBVDNA水平升高，但是较轻）。同样，对于ALT正常的HBeAg阴性患者，应该集中精力区分无活动病毒携带者和HBeAg阴性的慢性乙肝患者。这两组患者之间的区别是血清HBVDNA水平。无活动病毒携带者的病毒血症水平较低（小于1×104拷贝/毫升），而HBeAg阴性的慢性乙肝患者通常HBVDNA水平大于1×104拷贝/毫升。但是，应该注意，HBVDNA水平与活动性的组织学没有绝对关联，这些线索没有一项是绝对的，如果对患者的分类有任何怀疑的话，临床医生应该尽早进行组织活检。

新的抗乙肝病毒药物崭露头角

一些用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的药物也有强力的抗乙肝病毒（HBV）活性，如泰诺福韦（Tenofovir）和恩曲他滨（Emtricitabine）。还有待研究的较新制剂包括替比夫定(Telbivudine)和克拉夫定（Clevudine）。这些药物在临床研究中已显示出良好的效果

克拉夫定具有强力的HBV抑制作用 在此会议上，一项报告介绍了克拉夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者的III期临床试验资料。在HBeAg阳性研究中，243例患者随机按3誜1的比例接受克拉夫定30毫克/天或安慰剂，治疗24周，随访24周。