【关键词】 循证医学 肺肿瘤 个体化治疗

Ｔｏｗａｒｄｓ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｎｏｎ-Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ／／ ＷＵ Ｙｉ-ｌｏｎｇ

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ-ｂａｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ； ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ

Ａｕｔｈｏｒ ｓ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ-Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ

２００６年，肺癌临床研究最重要的进展是什么？美国临床肿瘤学会出版的肿瘤学领域最重要刊物之一的《Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ》，评出了下述的几点。

１ 重要进展：建立了预测肺癌预后的遗传学

方法

美国Ｄｕｋｅ大学的Ｐｏｔｔｉ等利用８９例肺癌组织标本建立的基因表达谱中，发现了１３３个基因的组合具有预后判断意义，从而建立了“肺集成基因模型（ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｇｅｎｅ ｍｏｄｅｌ）”。将此模型对两个临床试验（ＡＣＯＳＯＧ Ｚ００３０ 试验２５例，ＣＡＬＧＢ ９７６１试验８４例）的１０９例肺癌患者进行预后预测，总的预测准确率分别达到７２％和７９％。对６８例手术病理分期为ⅠＡ期、总生存率大于７０％的非小细胞肺癌进行预测，可将所谓的ⅠＡ期非小细胞肺癌分成生存率完全不同的两组，预后差的一组，其５年生存率小于１０％，预后好的一组５年生存率超过９０％［１］。

目前，研究小组正在进行一项基于“肺集成基因模型”分组的临床试验，进一步验证这一模型对预后判断的准确性。专家们预计，这一模型如果得到确认，将提供一种有效的方法来估计肺癌患者手术后复发的危险性，帮助医生和患者做出早期肺癌是否需要辅助化疗的决策，同时，基于分子水平的更准确肺癌分期成为可能。

２ 其他新进展：含ＥＲＣＣ１蛋白的肺癌不能

从含铂化疗中获益

Ｏｌａｕｓｓｅｎ等用免疫组织化学的方法，检测了著名的术后辅助化疗临床试验ＩＡＬＴ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｉａｌ）中７６１例肺癌手术标本的ＥＲＣＣ１蛋白之表达，发现ＥＲＣＣ１是预测肺癌是否对顺铂耐药的重要指标。ＥＲＣＣ１是在ＤＮＡ修复过程中扮演重要作用角色的一种蛋白，ＥＲＣＣ１阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间比单纯手术组增加了１４个月（Ｐ＝０．００２），ＥＲＣＣ１阳性患者则不能见到辅助化疗的临床获益［２］，首次在大样本研究中证实了功能基因对肺癌个体化治疗的指导作用。

尽管近５年来，许多大型临床试验肯定了术后辅助化疗能使肺癌患者获益，从而确定了含铂两药方案在早期非小细胞肺癌综合治疗中的地位。但肿瘤科医生一直不清楚，究竟哪些患者能获益哪些患者不能获益。如果ＥＲＣＣ１功能基因的作用能在前瞻性随机试验中得到证实，届时医生们将能判别出那些能从辅助化疗中获益的患者群，这样可使不能获益的人群免去化疗之苦。

３ 其他新进展：

前瞻性研究确定酪氨酸激酶抑制剂对ＥＧＦＲ突变的肺癌患者特别有效酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）吉非替尼和厄罗替尼治疗未经选择的肺癌，有效率在８％和１０％之间，即使在东方人群中，其有效率也只有３０％左右。不少的分析显示，ＥＧＦＲ１９和２１外显子的突变是ＴＫＩ有效率的预测因子，但这些仅仅是回顾性分析，还不足以将ＥＧＦＲ突变作为常规的ＴＫＩ使用的标志。２００６年的新进展之一，就是有多个前瞻性研究确定了ＴＫＩ和ＥＧＦＲ突变之间的疗效关系（表１）。

４ 重要启示

上述被ＡＳＣＯ专家组列为２００６年度肺癌临床研究的这些重大进展，无不体现出一个鲜明的特点，那就是利用分子生物学工具，发现有预测预后意义的分子生物标志，然后根据分子指标选择合适的患者进行合适的治疗。显然，肺癌个体化治疗的大门正在慢慢开启，从这个意义上讲，癌症的治疗，正在步入自由王国，量体裁衣式的肺癌治疗愿景，正在慢慢实现。因此，２００６年美国ＡＳＣＯ年会认为肿瘤治疗已经进入基因指导下“个体化治疗”的新时代。

第二个重要启示，是转化性研究正在提速。其重要特征，是利用大型多中心临床研究严谨的临床随访资料，迅速将实验室的研究结果变为可视可感，并迅速转化为临床可用。转化性研究在临床和实验室之间搭起了一座桥梁，大大紧密了两者之间的联系。这应了人们常说的一句话：“没有（肿瘤）组织，没有答案；没有（肿瘤）组织，没有肿瘤研究的未来”。正因为如此，建立一个从收集、储存、使用均标准化的、又能为各研究机构共享的组织标本库就显得十分紧迫和重要。这也是新年伊始ＡＳＣＯ专家所强烈呼吁的一项重要内容。中国在这方面不应该落后。

第三个启示，是ＥＧＦＲ突变和ＴＫＩ之间的关系，正变得越来越清晰，也变得越来越模糊。清晰的是，临床Ⅱ期前瞻性研究，既确定了回顾性研究所观察到的现象，也让我们明白了单纯依靠临床因素如非吸烟或女性或腺癌来选择ＴＫＩ人群是不够的，而依据ＥＧＦＲ突变选择ＴＫＩ合适肺癌患者进行治疗，疗效远好于不加选择的患者。模糊的是，信号传导通路的复杂性，决定了ＴＫＩ单纯对ＥＧＦＲ的阻断并非那么简单。信号传导通路的正、负反馈机制，决定了其一处被阻断，必定有相应的增强或抑制反应，我们对此了解甚少，这也是即使选择ＥＧＦＲ突变患者进行ＴＫＩ治疗，疗效仍存在很大不同的重要原因之一。对信号传导通路的深入了解，特别是对不同信号通路之间关系的认知，将单靶点治疗变为多靶点的抑制，是未来的研究重点，也是突破目前ＴＫＩ治疗瓶颈的必由之路。正所谓“战斗未有穷期，同志仍需努力！”

【参考文献】
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Ｐａｚ-Ａｒｅｓ ＬＧ， Ｓａｎｃｈｅｚ ＪＭ， Ｇａｒｃíａ-Ｖｅｌａｓｃｏ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ Ⅱ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＮＳＣＬＣ） ｐａｔｉｅｎｔｓ （ｐ） ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ （ＴＫ） ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＥＧＦＲ） ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００６，２４：ａｂｓｔｒ ７０２０．

Ｃａｐｐｕｚｚｏ Ｆ， Ｔｏｓｃｈｉ Ｌ， Ｔｒｉｃｏｌｉｎｉ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ＥＧＦＲ ＦＩＳＨ ｐｏｓｉｔｉｖｅ／ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ ｎｅｖｅｒ ｓｍｏｋｅｒ ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＮＳＣＬＣ）：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＯＮＣＯＢＥＬＬ ｔｒｉａｌ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００６，２４：ａｂｓｔｒ ７０２３．

Ｋｒｉｓ ＭＧ， Ｐａｏ Ｗ， Ｚａｋｏｗｓｋｉ ＭＦ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｗｉｔｈ ＥＧＦＲ ｅｘｏｎ １９ ａｎｄ ２１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＯＮＣＯＢＥＬＬ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００６，２４：ａｂｓｔｒ ７０２１．

Ｉｎｏｕｅ Ａ， Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ， Ｆｕｋｕｈａｒａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ Ⅱ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｎａ？ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｎａ?觙ｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ-ｓｍａｌｌ-ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ<