把贝伐单抗(B)加入紫杉醇(P)+卡铂(C)联合方案中治疗非鳞癌的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,可产生有显著性差异的生存优势,且毒性反应可以耐受,这是美国Sandler报告的一项比较紫杉醇+卡铂+贝伐单抗与紫杉醇+卡铂治疗非鳞癌晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验结果。
该研究将符合入组标准的NSCLC患者随机分为接受PC方案组(紫杉醇200 mg/m2+卡铂AUC=6,d1,q3w)或PCB方案组(PC+B 15 mg/kg,d1,q3w),PCB方案组患者完成6周期治疗后继续接受B治疗,直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。共入组842例患者,目前已有650例死亡。
从2001年7月至2004年4月,444例分至PC方案组,434例分至PCB方案组,14%为ⅢB期。当发生469例(占72.2%)死亡时完成中期分析,650例死亡时作完全分析。
PC方案组和PCB方案组的总体有效率为10%对27%(P<0.0001),无进展生存期为4.5个月对6.4个月(P<0.0001),中位生存期为10.2个月对12.5个月(P=0.0075),结果全部有利于PCB组方案。
毒性反应(PC方案组对PCB方案组):4/5度中性粒细胞减少症为16.4%对24%,3/4度血栓形成/栓塞为3%对3.8%,出血为1.0%对4.1%。共发生11例治疗相关性死亡(PC方案组2例,PCB方案组9例)。5例咯血,全发生在PCB方案组。
近来,化疗联合口服小分子靶向药物治疗晚期NSCLC患者的多个随机临床试验均出现了阴性结果,没有如人们所预料的那样产生协同作用。目前该项Ⅲ期随机临床试验——ECOG4599研究,是10年来唯一一个能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究,也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗获得阳性结果的研究。因此,含铂两药联合化疗方案治疗晚期NSCLC的金标准受到了前所未有的挑战!但是,别忘了这个所谓的“新的标准方案”也是有“特定的靶向人群”的——非鳞癌的、无脑转移的晚期NSCLC患者。
吉非替尼:“上帝赐给东方人的药物”?
ISEL试验初步分析显示,虽然总体人群或腺癌亚组人群的生存率差异未达到统计学意义,但与安慰剂治疗相比,吉非替尼对晚期NSCLC患者在生存期方面仍有差异;预先设计的亚组分析显示,东方人群患者和从不吸烟的患者有生存受益。英国曼彻斯特Christie医院Thatcher在大会主会场报告了该项Ⅲ期生存研究结果。
入组标准为组织学或细胞学确诊、既往接受过1或2个化疗方案且对最新方案不能耐受,或出现难治性(如最后一次用药后90天内出现病情进展)的局部晚期或转移性NSCLC患者,按2∶1的比例将患者随机分配至吉非替尼(250 mg/day)+最佳支持治疗(BSC)组或安慰剂+BSC组。
主要终点为总体人群和腺癌亚组人群的总生存期(OS),次要终点包括至治疗失败时间(TTF)、客观有效率(OR,使用RECIST标准)、生存质量和耐受情况。
来自28个国家、210个研究中心的1692例患者被纳入研究,1129例接受吉非替尼治疗,563例安慰剂治疗;两组的人口学和疾病特征均衡良好。
在中位随访7个月时,总体中位生存期为5.6个月对5.1个月(HR=0.89,P=0.11),腺癌亚组人群则为6.3个月对5.4个月(HR=0.83,P=0.07)。
预先设计的亚组分析显示,吸烟者较从不吸烟者,东方裔患者较非东方裔患者,生存期存在显著差异。对于东方裔患者,接受吉非替尼治疗者比安慰剂治疗者生存期更长,中位生存期分别为9.5个月对5.5个月(342例,HR=0.66,P=0.01)。相似的结果也见于从不吸烟者,吉非替尼和安慰剂治疗的中位生存期分别为8.9个月对6.1个月(374例;HR=0.67;P=0.01)。吉非替尼组的OS和TTF也显著好于安慰剂组。
这是一个设计非常严谨的多中心随机安慰剂对照的大规模Ⅲ期临床试验,循证医学的证据水平非常高,但其结果多少令人感到失望,甚至有点令人沮丧。但是,吉非替尼对于东方人患者和从不吸烟的患者,仍然显示了生存优势。
所以,有临床肿瘤学家戏称吉非替尼是“上帝赐给东方人的礼物”,或者是分子靶向治疗针对“特定的靶向人群”。随着研究的不断深入,人们对分子靶向治疗的认识逐渐上升到了一个理性的高度。如果ISEL试验能提供相关肿瘤标志物的检测结果和基因突变分析等分子生物学的信息,将会帮助人们揭开吉非替尼治疗晚期NSCLC的神秘面纱。
吉非替尼:可作为晚期从不吸烟肺腺癌患者的一线治疗?
吉非替尼作为晚期或转移性、从不吸烟、未接受过化疗的肺腺癌患者的单药治疗,显示出抗肿瘤活性,韩国国立肿瘤中心研究所和医院的Lee报告了吉非替尼一线治疗的Ⅱ期临床研究结果。
入组标准为无吸烟史的ⅢB或Ⅳ期肺腺癌患者,其ECOG PS评分为0~2分,有足够的器官功能和以前未接受过化疗或胸部放疗。
吉非替尼250 mg为每天1次口服,q4w为1个治疗周期,直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。每2周期评价1次疗效。
2003年8月至2004年8月,共55例患者入组,患者中位年龄为55岁,男性4例,ECOG PS评分为0分、1分和2分者分别为19例、33例和3例,ⅢB期和Ⅳ分别为5例和50例。
54例疗效评价为完全缓解(CR)者2例,部分缓解(PR)者31例,稳定(SD)者6例,进展(PD)者15例,有效率达61.1%(50例女性为62.0%,而男性为50%)。脑转移的20例患者中,12例脑内和脑外病变均获得疗效,7例出现脑内和脑外疾病进展,另外1例出现脑内SD,而脑外PR。33例有效者中位疗效持续时间32周。48周的中位随访期后,未能计算出中位生存期,而1年生存率达到76.7%,中位无进展生存期为26周。
常见不良事件(任何级别)包括,皮疹95%,腹泻58%,肝转氨酶升高44%。3度的毒性不常见,其中皮疹4%,肝转氨酶升高6%,乏力2%,呕吐2%,神经病变2%。
该项研究是一个Ⅱ期临床试验,“特定的靶向人群”就是从不吸烟、未接受过化疗、晚期或转移性肺腺癌韩国患者,吉非替尼此时作为一线治疗,其近期疗效和1年生存率远远高于治疗晚期NSCLC的金标准——含铂两药联合化疗方案,但是要挑战这个金标准,就必须经过多中心、大规模的Ⅲ期随机对照临床试验,另外,对“特定的靶向人群”肿瘤标本进行分子生物学的研究,有助于转化性成果顺利进入临床,实现肺癌真正的“个体化治疗”。