一、前言
肿瘤的生物治疗主要是通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体某些物质来取得抗肿瘤的效应。随着现代生物技术的发展，生物治疗日趋重要，已经逐渐成为治疗肿瘤的第四手段了(1)。它的日益增加的临床应用是基于两方面的发展；其一是对抗肿瘤防卫机制的基础理论的深入理解，其二是生物技术的迅速发展使得临床上大规模运用生物反应调节剂成为可能。肿瘤的基因治疗，目前经FDA批准临床试验的大多数都是通过调动和调节机体免疫功能来实现的，因此也是生物治疗的重要组成部分。生物治疗和基因治疗虽然仍是处于发展的婴儿期，但已有很多典型的病例及其反映出来的理论探索的成功性足以激发人们将这一疗法继续向前推进。面向二十一世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节。其中生物治疗和基因治疗将起到极其重要的作用。
二、生物反应调节剂的概念
生物反应调节剂(BiologicalResponseModifiers,BRMs)的概念涉及范围较广。既包括一大类天然产生的生物物质又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段（2）。虽然作用机制多种多样，但不外乎二大方面。通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤进行杀伤或抑制的目的。
（一）、定义
Mitchell曾对BRMs有过很具体的定义（3）。一种物质只要具备以下条件之一的就可称为BRMs；1.直接增强宿主抗肿瘤的反应。经免疫刺激来增加效应细胞的数量或活性，或增加可溶性中介物的生产，如淋巴因子或单核因子等。2.通过减少抑制性机制而间接增强了宿主对肿瘤的免疫反应。3.增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，如通过增加骨髓的白细胞前体来提高化疗病人的耐受力。4.改变肿瘤细胞细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，改变转移方式或使瘤细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感。5.预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟。Mihich的定义就更加广泛了：一种物质或方法(Approaches)，能通过调整宿主对肿瘤的反应使二者之间的相互作用朝向有利于治疗肿瘤的方向发展，均可叫BRMs。根据这个定义，除某些药物、细胞因子外，凡是借助于生物学技术的一些新的方法和手段如某些基因治疗等均可列入这个范畴。事实上，这也是当前发展最快、最富有挑战性的一个领域。
（二）、生物反应调节剂的种类
根据BRMs的定义，从目前的研究资料来看，BRMs有下列种类：
天然或基因重组细胞因子：包括白细胞介素(Interleukin)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)等。
抗肿瘤的各类体细胞和辅助性的造血干细胞：如LAK细胞、TIL细胞、TAK细胞；骨髓干细胞、外周血和脐带血干细胞等。
抗体：包括各类抗肿瘤单克隆抗体、抗细胞表面标记抗体等。
基因治疗。
肿瘤疫苗。
抗血管生成类。
细胞分化诱导剂。
酶制剂及酶抑制剂。
某些菌类及其有效成份：如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、链球菌(OK432)、济南假单胞菌等。
植物药包括中药的有效成份：如香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖、刺五加多糖、扶正女贞素LL-E、枸杞多糖、淫羊霍多糖、商陆多糖、人参花总皂苷、冬虫夏草等。
有机酸及小分子合成剂：如左旋咪唑(Levamisole)。
其他。
各类BRMs在抗肿瘤作用中虽然机制有所不同，但不是孤立行动的。它们相互间有一定的关系和影响，形成了BRMs的作用网络。它们与免疫系统、内分泌系统、神经系统等相互影响与协调，共同维持生命机制的稳定与平衡。这就是生命机制的稳态论(Homeostasis)。美国学者Oldham在1984年提出了生物调节(BRM)理论后，十几年来这一领域发展极快。
三、各类生物治疗的概况
生物治疗的领域涉及面极广，几乎生物反应调节剂的所有方面都有不同程度的进展。本文仅就细胞因子；过继性细胞免疫治疗；肿瘤疫苗；单克隆抗体和基因治疗等方面的进展和问题做一代表性的介绍。
（一）、细胞因子
自从基因工程技术在生物医学领域中大规模发展使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。现以干扰素(IFN)、白介素(Interleukin)、集落刺激因子(CSF)等为例来简要说明它们的临床使用情况。
1、干扰素(IFN)：IFN是一种糖蛋白，首先是由Isaacs和Lindenmann在1957年作为一种病毒感染的细胞产物来描述的，它可以防止病毒的进一步感染。IFN的主要作用有：直接抗病毒作用；增强主要组织相溶性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达；增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒作用；增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；直接的抗细胞增殖作用和抗血管生成作用等。IFN有三种，即IFN-a、IFN-b和IFN-g。IFN-a和IFN-b具有相同的受体即Ⅰ型受体，IFN-g联接在Ⅱ型受体上。
IFN-a是第一个用于临床的重组基因细胞因子，可皮下或肌肉给药，血浆半衰期为4-6小时，生物活性持续2-3天。于1981年开始临床试用，1986年被FDA正式批准。主要有效病种见表1。
表1、IFN-a的剂量和有效病种
肿瘤方案和剂量有效率%范围(均值)
血液肿瘤
毛细胞白血病3MU/天70-90（80）
慢粒白血病5MU/米2/天45-85（58）
淋巴细胞性淋
巴瘤(低度)3-50MU/米2/天或每周三次27-85（48）
多发性骨髓瘤5-12MU/米2/天或每周三次3-18（15）
实体瘤
恶性黑色素瘤5-20MU/米2/天或每周三次7-19（18）
肾癌5-20MU/米2/天或每周三次8-23（15）
Kaposi?s肉瘤3-50MU/米2/天或每周三次3-67（30）
内分泌性胰腺
肿瘤3-5MU/米2/天或每周三次33-77（50）
类癌12-24MU/米2/天或每周三次20-40（20）
部分摘自：HansenRM,BordenEC.Oncology6:19-26,1992

2、白介素(Interleukin)：白介素这一名称是特指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。在强调这些多肽物质在免疫系统所起的协调作用的这一名称时，它与生长因子(GrowthFactors)这一称呼的区别是人为造成和误导的。因为大多数白介素就是生长因子，反之也一样。做为免疫反应的激素，白介素是通过内分泌(Endocrine)、自分泌(Autocrine)和旁分泌(Paracrine)等的相互作用来实现的。这种白介素链索反应的发生首先是由病原性接触和特异性抗原性反应在局部开始的，由于分泌的白介素有所不同，各类效应细胞表面所分布介素受体种类和数量的不同而引发了各自不同功能的表达。这些细胞包括造血细胞、免疫细胞、内皮细胞和某些非免疫系统的细胞。而白介素的旁分泌作用包括了引发、放大、维持和终结不同阶段的免疫反应等。此外，白介素也通过对血管内皮细胞、成纤维细胞、角化细胞、脂细胞等的作用发挥全身调节作用。目前，以白介素为命名的细胞因子已达15种。其中，以白介素-Ⅱ(IL-2)研究得最为深入，应用最为广泛。
IL-2是一种133氨基酸的糖蛋白，分子量15-kd，含一链内二硫键。通过T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的受体而起作用。由于它能支持T细胞的生长，最初在1976年被定名为T细胞生长因子。IL-2和IFN-g代表了Th1辅助细胞产生的主要的细胞因子。是由抗原和IL-12所诱导的，可被IL-4和IL-10反相调节。IL-2在T细胞的生长成熟中起了关键性的作用。它的多种生物学功能主要包括诱导抗原刺激的T细胞增殖，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用；诱导大颗粒淋巴细胞、NK细胞的MHC非限制性LAK活性；对其他细胞因子的诱导作用。
1985年12月美国国家肿瘤研究所(NCI)的StephenRosenberg在《新英格兰医学杂志》上首次报道了25名晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经过十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，对于IL-2治疗肿瘤的评价日趋客观和冷静。
美国FDA、加拿大和欧洲的有关医疗卫生权威机构批准用于临床的IL-2商品名为Aldesleukin和Proleukin。FDA批准IL-2用于转移性肾癌的基础资料是从七个机构参加的多中心性研究的255名病人中获得的。所用方案由NCI外科部提供，具体为：IL-26-7.2x105IU/公斤体重/8小时，15分钟内静脉注射，第1至5天，第15至19天。总有效率14%，包括CR4%（4）。有效部位包括肝、肾上腺、肾床、肾原发部位、肺和淋巴结等转移处。总有效率虽然不高，但中位有效时间长达20个月，大部分CR者长期存活。说明了这一疗法可以给一部分晚期病人带来一定好处。
IL-2对黑色素瘤的治疗也处于与肾癌相似的状态。在美国的三个临床Ⅱ期研究表明，用NCI外科部高剂量方案在134名病人中仅获总有效率20%的结果。其中，5名CR占4%，22名PR占16%(5)。由于有效率不高，有效持续时间较短，联合其他BRMs和化疗药物的化学免疫学治疗(Chemo-immunotherapy)或生物化学治疗(Bio-chemotherapy)正在积极开展中。在黑色素瘤所进行的大量临床研究结果表明，有效率稳定在45-60%。是该病种目前有效率最高的治疗手段。
3、造血生长因子(HematopoieticGrowthFactors)：造血生长因