一氧化氮与1998年诺贝尔生理/医学奖
----从硝酸甘油到昔多芬(“伟哥”)

1864年,诺贝尔以三硝酸丙三醇脂(硝酸甘油)及硅藻士为主要原料,制造出了安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱,使他得以创立科学界的最高奖项----诺贝尔奖。诺贝尔晚年患有严重的心脏病,医生曾建议他服用硝酸甘油以缓解心绞痛的发作,但诺贝尔拒绝了,因为早在研制安全炸药的实验过程中,诺贝尔就发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛。1896年,诺贝尔因心脏病发作而逝世。硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年, 直到80年代才因为弗奇戈特,伊格纳罗及穆拉德这三位美国药理学家的出色工作而得以解决:硝酸甘油及其他有机硝酸脂通过释放一氧化氮气体而舒张血管平滑肌,从而扩张血管。由于这一发现,弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德获得了1998年诺贝尔生理/医学奖。下面,对这三位科学家的主要研究工作以及一氧化氮的生物合成及其生理作用作一简要介绍。

一、一氧化氮生理功能的发现过程

自70年代起,美国弗吉尼亚大学的穆拉德教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其他具有扩张血管活性的有机硝酸脂的药理作用,他们发现硝酸甘油等有机硝酸酶都能够使组织内CGMP、CAMP等第二信使的浓度升高。1977年,穆拉德发现硝酸甘油等有机硝酸脂必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用,由此他认为一氧化氮可能是一种对血流具有调节作用的信使分子,但当时这一推测缺乏直接的实验证据。与此同时,纽约州立大学的弗奇戈特教授在研究乙酰胆碱等物质对血管的影响时发现,在相近的实验条件下,同一种物质有时使血管扩张,有时对血管没有明显的作用,有时甚至使血管收缩。弗奇戈特及合作者对这一现象作了深入的研究,他们在1980 年发现乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关:乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张[I]。由此弗奇戈特推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子,这种信使分子作用于平滑肌细胞,使血管平滑肌细胞舒张,从而扩张血管。弗奇戈特将这种未知的信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)。这篇论文在学术界引起了广泛关注,吸引了包括加州大学洛杉矶分校的伊格纳罗(Louis J.knarro)教授在内的许多科学工作者从事有关EDRF的研究。ED即是一种不稳定的化合物,能被血红蛋白及超氧阴离子自由基灭活。长期研究亚硝基化合物的药理作用的伊格纳罗与弗奇戈特合作,针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验,发现EDRF与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟背酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)、一氧化氮主要通过CGMP途径扩张血管,根据这一原理,美国辉瑞(Pfizer)制药公司研制出了新药昔多芬,即“伟哥',(Viagra)。昔多芬抑制 CGMP的酶促水解,防止一氧化氮引发的细胞内CGMP信号快速消失,从而维持血管平滑肌细胞舒张,增加血流量。伟哥对心脏病有一定疗效,尤其对阳痿有特效。一方面,一氧化氮产生不足会影响心血管系统的正常功能；另一方面,过量的一氧化氮又会导致心脏损伤。

2.一氧化氮在神经系统中的作用

一氧化氮是一种神经信使分子,参与包括学习、记忆在内的多种生理过程,并且具有调节脑血流的作用。在中枢神经系统突触后神经末梢,谷氨酸等兴奋性氨基酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体引发钙离子内流, 激活cN0S产生二氧化氮,继而通过CGMP等途径传递信号[7]。在一些外周神经系统非肾上腺能非胆碱能神经元(nm-adrenergic non-cholinergic neuron,NANC神经元)中,一氧化氮起神经递质的作用,从而调控肠、胃等器官的功能。

在神经系统中,二氧化氮除了具有重要的生理功能外,还具有神经毒性。脑缺血 诱导表达i N0S,生成大量一氧化氮,对神经系统造成损伤。此外,一些神经退行性疾病的发生发展也有一氧化氮参与。

3.一氧化氮在免疫中的作用

一氧化氮是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效武器。内毒素、细胞因子能够诱导巨噬细胞等吞噬细胞表达iN0S,继而产生大量的一氧化氮: 同时,吞噬细胞呼吸爆发产生大量的超氧阴离子自由基,一氧化氮与超氧阴离子自由基发生快速反应,生成过氧化亚硝基:
N0十OL→0N00一(K二三6.7×109L·mol-l·s-l) 过氧化亚硝基具有强氧化性,能够杀死多种病原体而保护机体,但同时也对正常组织 造成损伤。近期的研究表明,植物也可通过产生一氧化氮而抵御病毒等病原体的入侵[10]。

除了以上生理功能外,一氧化氮还在呼吸系统、内分泌系统中起重要作用。 总之,弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德通过深入研究硝酸甘油这种早在诺贝尔时代就已用于治疗心脏病的药物,发现一氧化氮是一种具有重要生理作用的信使分子,取得了举世瞩目的成就。他们创建了全新的研究方向,吸引了大批药理学家、生物 化学家、神经生物学家从事有关一氧化氮的研究工作。至今,人们对一氧化氮的生理病理作用己经有了一定的了解,并根据一氧化氮对机体的调控机制发现了一些有效的药物(如昔多芬)。但直到目前,一氧化氮的生理及病理作用仍然有许多问题 有待更加深入地研究。进一步研究一氧化氮的生理功能及病理作用,必将使人类加 深对许多生理现象以及疾病本质的了解,并为设计、合成治疗有关疾病的新药指明方向。

参考文献

[l]F11rchgott R F,Zawadzki J V.The obli gatory role of the endothel i11H in the relaxat ioT1of art erial smooth musc l e b acetylc}1011ne.Nature,1980(288):373一376

[2]Palmer R M J,Ferrige A G,MOIlCada S.Ni tric oxide release accounts for the biological act iv1ty of endothel ium-derived relaxing factor.Nature,1987(327):524一526

[3]Ignarro L J,Buga G M,Wood K S et al.,Endothel ium一derived relaxing factor produced and released from artery and vein i s ni tric oxide.Proc.Nat l.Acad.Sci.USA,1987(84):9265 一9269

[4]May-r B,HeIIlHens B.Biosynthesi s ar1d act ion d nitric oxide in Hamal ian cel Is.Trends BlocheII.Sci.,199702):477一481

[5]StMIller J S.Redox signal 1r1g:N1trosylat ioTland related target interactions of nitric oxide. Cel l,1994(78):93l一936

[6]Sherl J G,Zhao B L,X1口W J et al.,Effects of EGb761 on nitric oxide and oxygen free radicals, myocardial damage and arrhythm1a1n i scheIIia reperfusion iI1jury in vivo.BiochiIn.Biophys. Acta1998(1406):228一236.

[7]Zflang J,Snyder S H.Nitric oxide in the nervous system.A口nu.Rev.Phar『Iacol.Toxico1.,1995 05):213一233.

[8]Bul t H,BoeckxstaeI15 G E,PelckmarlS P A et al.,Nitric oxide as an inhibitory IIon-adrenergic nOTI chol inergic neurotransmi tter.Nature,1990(345):346一347.

[9]IadeCola C.Bright and dark sides of nitric oxide in ischeIIic brain injury.Trends Neurosci., 199700):132一139

[10]HauSIden A,StaIIler J S.Nitri c oxide in plant immunity.Proc.Natl.Acad.Sci.U,1998 (95):10345一10347.

Nitric Oxide and the 1998Nobel Prize for Physiology or Medicine 一一From Nitroglycerin to Viagra
In thi s paper the main achievements of Robert F.F11rchgott,Louis J. Ignarro and Ferid M11rad,the winners of the 1998Nobel Prize in Physiology or Medicine were accounted bri efly. The biosynthes is of nitricoxide, its physiological and pathological effects on Crdiovascular system, nervous system and immune system were al SO reviewed.
(忻文娟卫涛涛赵保路)


----全文摘自 1999年中国科学院《中国科技发展报告》（有截略）