一、项目简介

手术、放疗和化疗是目前治疗肿瘤的三个主要方法。根据美国的统计资料，美国每年新检查出肿瘤患者约100万人，约有50%的肿瘤患者需要接受放疗，加上因复发而重新做放疗的15万人，每年总共有的65万肿瘤患者需要做放疗。我国的肿瘤忠者总数约为美国的5倍。常规放疗使用X或γ射线照射肿瘤部位，射线在肿瘤细胞中与组成分子(主要是与水分子)作用生成具有细胞毒性的OH自由基而使细胞死亡或凋亡。X或γ射线在杀死癌细胞的同时也对肿瘤组织附近的正常细胞造成杀伤。不少肿瘤组织因供血不足而处于缺氧状态。在缺氧条件下，与OH自由基同时生成的水化电子～e-aq不能被氧分于迅速清除，而与OH自由基结合成对于癌细胞没有杀伤能力的OH-离子，使得癌细胞对于射线的耐受能力提高2.3～3.0倍。

换言之，为了治疗或者控制肿瘤，辐射剂量需要提高23～3.0倍(这一数值称为氧增比)，这将会对肿瘤周围供血正常的正常细胞造成更大的伤害。X或γ射线的氧增比大于1是常规放疗有时失效或疗后复发的原因之一。为了克服这一困难，可以往细胞中引入辐射敏化剂以清除能与OH自由基结合的水化电子，或者采用小剂量多次照射使正常细胞有较多的修复机会。一些高亲电子试剂(如肖基咪唑或硝基苯衍生物)可以作为敏化剂，它们在增加射线对于癌细胞杀伤的同时也增加对于正常细胞的杀伤。此外，这些化学敏化剂本身的毒副作用大，它们在癌细胞中的浓度不便于测量，这给治疗计划的制定造成了困难。这类化学敏化剂迄今还没有一种用于临床。

1988年美国德克萨斯大学(奥斯汀)的J.L. Sessler教授领导的研究小组合成出一种称为Texaphyrin (原意为德克萨斯卟啉，我们暂将其译为德卟啉)的扩展卟啉(expanded porphyrin)。德卟啉的原型结构见图1。为了增加水溶性，他们对于原型德卟啉进行了修饰，图2为正在进行临床实验的轧钢合物PCI-0120 (现被称为XCYTmNTM)的结构。德卟啉的宁腔直径比叶嗽的宁腔直径约大20%，能与三价稀土离于生成热力学稳定。动力学情性的1：1配合物。实验发现，这类配合物在水溶液中的配体取代反应的半反应期长达数十大。因此，这类化合物的毒副作用很小。这类化合物的第二个特点是其汞肿瘤性质。金属卟啉类配合物的亲肿瘤性质早已为人们所熟知。稀土德卟啉类配合物保留了金属卟啉类配合物的亲肿瘤性质。这意味着，在给药后的某段时间里，肿瘤细胞中的药物浓度比正常细胞中的药物浓度高。这一性质可用于肿瘤的核磁共振显像(MRI)诊断。 Gd3+离子具有7个未成对电子， Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增强剂(contrast-enhancing reagent )，用来提高Mm诊断肿瘤的灵敏度和准确度。利用稀土德叶晰类配合物的余肿瘤性质，可以将中于俘获治疗(neutron capture therapy，简称NCT，一种正在进行临床研究的肿瘤放疗方法)核素157Gd (天然丰度15.68%，热中子俘获截面2.5xl05靶)运送到肿瘤细胞中，再用超热中子照射肿瘤部位，核反应产生的γ射线及伴随的俄歇(Auger)效应可以将癌细胞杀死。稀土德卟啉类配合物的第三个特点是具有辐射敏化性质。这类配合物分于中有广泛离域的π电子体系，能够捕获由调或/射线产生的水化电子，其本身发牛单电子还原作用，主成长寿命正离子自由基。这类正离子自由基活性很高，可以破坏邻近的细胞分子(如DNA)，因而对于放疗起敏化作用。从上述敏化机理可以看出，稀土德叶晰类配合物的辐射敏化作用与细胞富氧还是缺氧无关，而且不要求敏化剂结合到DNA链上。实验发现，稀土德卟啉类配合物的辐射敏化作用是德卟啉环的性质，与中心离于无关。Gd3+的德卟啉类配合物pcI-0120作为放疗敏化剂还有一个方便之处，即给药后它在肿瘤组织中的富集情况可以用MRI确定，这对于治疗方案的制定是非常有利的。稀土德卟啉类配合物的第四个特点是具有光敏化作用，即在光线照射下会生成活性自由基，能破坏细胞中的重要分子DNA。因此，稀土德卟啉类配合物与金属卟啉配合物一样可以用来对肿瘤进行光动力学治疗(photo勿namic therapy， pDT)。由于德卟啉环比卟啉环大，激发光的波长更长(PCI-0120的Lu3+类似物pCI-0123，现改称为LUTR1NTM)用作pDT的激发光波长为732 nm，因而可以治疗较深部位的肿瘤。此外，稀土德卟啉类配合物还在动脉粥样硬化的癍块处富集，可以用MRI或荧光检测仪定位，也可用来进行光动力学治疗。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物也可用於DNA的定点切割。实验还发现，稀土德卟啉类配合物对于某些化疗药物(如阿霉素、搏莱霉素等)具有化疗敏化作用，可以显著提高化疗疗效。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物也可用放DNA的定点切割。

综上所述，稀土德卟啉类配合物可望用作用(1)肿瘤放疗的敏化剂;(2)MRI诊断肿瘤的反差增强剂; (3)中子俘获治疗的157Gd的运载体; (4)光动力学治疗肿瘤的药物; (5)肿瘤化疗敏化剂;

(6)动脉粥样硬化瘫块的定位和治疗; (7)治疗黄斑陈旧性瘫痕视力减退， (8) DNA的定点切割剂。

美国Pharmacvclics公司是研究开发德卟啉类药物的专业公司，迄今已经完成了PCI-0120的细胞实验。动物实验及一、二期;临床实验，目前正在进行三期临床实验。该公司拟上市产品5个，其股票已经上市。该公司拥有德卟啉类化合物方面的发明专利49项，在全世界几十个国家(包括中国)获得了专利权。已经发表的关于德叶晰类化合物的研究论文和公布的发明专利主要是他们独立或合作完成的。

Pharmacvclics公司的细胞和动物实验结果表明，将PCI-0120以10umol/kg体重的剂量注入荷SMF-F瘤的DBA/2N鼠后12小时，药物的T/N及T/B分别为4.9和10，T、N和B分别为药物在肿瘤组织。正常组织及血液中的浓度。由此可见， PCI-0120对肿瘤细胞有很好的选择性。注射5小时后能使肿瘤的MRI图像的肿瘤/背景对比度提高30%。细胞实验结果说明， PCI-0120的加入可以将辐射杀伤癌细胞的效果提高1倍。

稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景，它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦这类药物正式投入;临床使用，必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂的研制是非常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益和社会效益。由于德卟啉的合成路线比较繁复，其价格将会非常昂贵，这对我国普通家庭难以承受。因此必须寻找价格比较便宜的替代化合物，pharmacvclics公司的严密的专利保护也迫使我们另辟蹊径。稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景。

它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦稀土德卟啉类配合物正式投入;临床使用，必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂的研制是非常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益和社会效益。由于德卟啉的合成路线比较繁复，未来的德卟啉药物的价格将会非常高，这对我国普通家庭是难以承受的。因此必须寻找价格比较便宜的替代化合物， Pharmacyclics公司的严密的专利保护也迫使我们另辟蹊径。

二、研究目标

在3～5年内研制出一种性能与稀土德卟啉类配合物相当的我国有自主知识产权的肿瘤放疗敏化剂，完成细胞、动物、药理及毒理实验，进行初步临床实验。

三、技术路线

1.药物分于设计

通过分子力学和量子化学计算，分析德卟啉及其稀土配合物的性能与其结构的关系，在此基础上(1)设计新的具有5个配位氮原子(简写为N5)的扩展卟啉及其配合物(不受现有专利保护);

(2)改造普通卟啉衍生物的结构，设计具有辐射敏化性质的金属卟啉配合物;

(3)将高亲电子分子(如硝基眯哩)连接到亲肿瘤分子(如卟啉衍生物、某些单糖衍生物、某些氨基酸)上，使其具有亲肿瘤和辐射敏化性质。

2.目标化合物的合成和表征。

3.通过细胞及动物实验对候选化合物进行筛选，确定有希望

成为辐射敏化药物的化合物。

4.对潜在药物进行脉冲辐解研究以明了其作用机理，为进一

步修饰潜在药物分子提供依据。

5.对潜在药物进行药理学和毒理学研究。

6.与肿瘤医院合作进行初步临床实验。

四、开发情况

1.通过光盘检索及网上检索，收集了1989年以来的有关稀土德卟啉类配合物的文献。

2.用分于力学计算程序MM2研究了德卟啉原型TeX(见图1)，用Gaussian 94在STO-3G水平上计算了模型化合物Ca(TEX)+、La(TEX)2+(S=0)及La(TEX)+(S=1/2 )的优化几何构型、分