国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第4期

中国人民解放军白求恩医学高等专科学校（050081） 崔徵 任娟^*（综述）

河北医科大学基础医学院微生物免疫学教研室（050017） 王慧贤（审校）

摘要 妊娠组织中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）主要来源于巨噬细胞和合体滋养细胞，对胎盘中的前列腺素、绒毛膜促性腺激素、催乳素、肾素、孕酮、其它细胞因子及粘附分子的表达和分泌均具有一定的免疫调节作用。另外，TNF-α还可能与自然流产、早产、胎膜早破、妊娠高血压综合征等妊娠疾病的免疫学发病机制有关。

主题词：1.肿瘤坏死因子 2.妊娠

肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)主要由激活的巨噬细胞产生，具有抗肿瘤、抗病毒、促进免疫细胞活性、诱导细胞增殖及分化等多种生物学活性。大量资料表明，人正常妊娠组织中，一些细胞产生TNF-α，可参与正常妊娠过程中的多种生物学功能调节，并可能与一系列妊娠疾病的免疫学发病机制有关。

1.TNF-α的细胞及组织来源

妊早期、足月的蜕膜组织中可检测出TNF-α及其mRNA表达，其中，妊足月时含量较高，经10ng/L～10mg/L脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）刺激后可进一步提高。其细胞来源主要是蜕膜组织中的巨噬细胞^[1]。

妊早期、足月的绒毛组织中可检测出TNF-α及其mRNA表达，水平较蜕膜组织中偏低，其中，妊足月时含量较高，经LPS刺激后亦可进一步提高。其细胞来源主要是合体滋养细胞和绒毛中的巨噬细胞，而细胞滋养细胞及胎盘基质细胞不具备分泌功能^[2]。

羊水中TNF-α的存在贯穿于整个妊娠过程中，妊早期、妊晚期、足月时的含量分别为93.0±24.8ng/L、186.8±42.9ng/L、499.7±150.9ng/L，呈逐渐上升的动态变化，而母体血浆中的浓度在妊娠及分娩过程中无明显波动，分别为457.2±102.9ng/L、543.5±138.6ng/L^[1]。

2.TNF-α对妊娠的影响

2.1促进足月妊娠组织中前列腺素的产生

TNF-α可促进绒毛膜及蜕膜中前列腺素（Prostaglandin,PG）E₂的合成及分解代谢，并可刺激蜕膜及羊膜细胞分泌释放PGE₂，在兴奋子宫、引起平滑肌收缩过程中发挥重要作用^[3]。这些结果表明，妊娠组织中适量的TNF-α可能与分娩的正常发动有关。

2.2刺激细胞滋养细胞产生孕酮

TNF-α可使细胞滋养细胞孕酮的产生呈剂量依赖性增高趋势，而对雌二醇的分泌不产生任何影响。孕酮将维持蜕膜稳定，抑制T细胞活性，使胎儿免遭母体排斥^[4]。

2.3刺激孕早期滋养层细胞分泌人绒毛膜促性腺激素

2.0 ～2000.0μg/L的TNF-α与妊早期滋养细胞共同培养120分钟后，可使其人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic Gonadotropin,hCG）分泌量显著增加，但不足以引起滋养细胞活力的改变，这种促进作用似乎是与TNF-α受体和/或白细胞介素-1受体（Interleukin-1-Recepter,1L-1R)一起通过IL-6R信号转导通路发挥促进作用的，而适量的hCG对降低淋巴细胞活性，防止母体对胎儿的排斥反应等方面均有一定的作用。

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2.4抑制妊足月蜕膜细胞释放肾素

妊娠组织中过量的肾素可能引起子宫平滑肌血管的强烈收缩而导致早产，适量肾素的存在或许与分娩正常发动有关。研究表明，TNF-α可在一定程度上调节妊娠组织中肾素的含量，可对蜕膜细胞肾素的释放产生剂量依赖性抑制作用，最高抑制率约75.5%，达到最高抑制率50%效应的有效浓度为500μg/mL，抑制是通过阻止肾素mRNA的表达^[5]来完全成。

2.5抑制妊足月蜕膜细胞释放人催乳素

孕组织中人催乳素（Human prolactin,hPL）的含量高低是妊娠能否顺利进行的决定因素之一。TNF-α对妊足月蜕膜细胞hPL的释放可产生剂量依赖性抑制作用，抑制率达50%的有效浓度约为1.2mg/mL，其作用机制是通过抑制hPL mRNA的表达^[6]。

2.6对细胞滋养细胞凋亡的调节作用

一定浓度的TNF-α与细胞滋养细胞共同培养后，可使出现DNA缩痕的细胞数目增多；60小时后，凋亡细胞显著增加，以细胞膜出芽、皱缩，凋亡小体形成，染色质浓缩，DNA片断含量上升，完整DNA含量下降为特征。因此，适量的TNF-α可以维持组织中正常细胞与凋亡细胞之间的平衡状态。一旦某种因子的改变引发了TNF-α浓度的变化，导致细胞表面凋亡抑制基因bcl-2表达水平下降，就可能促进滋养层细胞的凋亡，直接损伤胎盘或引起植入的胚胎细胞损伤坏死^[7～9]。

2.7与其它细胞因子之间的相互作用

TNF-α可刺激妊娠组织中IL-1、IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte- macrophage Colony Stimulating Factors,GMCSF）等炎症介质的分泌^[6,10]，并可与IL-1和/或IL-6一起在妊娠组织中PG、hCG的发生，白细胞的游走，细胞毒作用等方面发挥协同促进作用^[11]。

2.8与细胞粘附分子之间的相互作用

蜕膜组织局部产生的TNF-α可单独或与IL-1、IL-6、GM-CSF等炎症介质共同诱导细胞粘附分子（Cell adhesion Molecules,CAMs）的免疫超家族、选择素家族、αM、αX、β₂整合素亚单位等在妊娠组织的内皮细胞、上皮细胞及淋巴细胞上的表达；抑制α₄、α_5、α₆、β1、αV、β3等的表达水平，以调节白细胞在妊娠组织中的粘附，参与正常妊娠细胞的形态学变化，增殖、胚泡的种植，胎盘的发育，维持胎儿存活所需的母体微环境。TNF-α对CAMs表达的促进作用十分迅速，提示此种因子的影响的是CAMs的激活，而并非其生物合成^[12～14]。

3.结语

大量实验结果证明，妊娠组织中的TNF-α主要来源于胎盘巨噬细胞及合体滋养细胞，对胎盘中PGE₂、hCG、hPL、孕酮、肾素的分泌，其它细胞因子及粘附分子的表达具有一定的调节作用，从而构成了一个庞大而精细的网络系统，保护胎儿在作为半同种异体自身宿主的复杂免疫反应中存活，以维持正常妊娠的顺利完成。

早产和妊娠高血压综合征患者羊水、胎盘组织及外周血中TNF-α浓度偏高^[1,15]，MacDonald等指出，妊晚期时，宫颈的扩张使胎膜和邻近的蜕膜组织暴露出来，可导致单个核细胞自胎盘游走至羊水前囊，诱导产生炎性细胞因子和PC类物质，还可伴随细胞表面CAMs的变化，影响蜕膜及胎盘内的炎性反应，最终导致分娩发动^[14]。因此，一旦这些生物活性因子之间的网络平衡失调，就有机会引发早产、流产、胎膜早破、妊娠高血压综合征等一系列异常妊娠，而TNF-α作为网络平衡系统的一个组份，可能参与了这些疾病的免疫学发病机制，但其体内的直接实验依据及确切作用机理尚有待进一步研究。

* 西安医科大学第一临床医学院肿瘤医院（710061）

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录入：惠冬莉

校对：白艳萍