天津医科大学免疫教研室(300070)

田伸萍综述 闫燕华审校

摘要 同种异体胎儿能够在母体子宫内发育生长至足月娩而不被母体排斥，是受到精细调控的复杂的免疫学现象。其机制之一是母体内复杂的相互作用的细胞因子网络对妊娠的调节。本文综述了母胎接触面的细胞因子及其对抗父系抗体的调节作用。

关键词：细胞因子 不对称抗体 妊娠

妊娠时，母体能够耐受同时带有父方遗传基因与母方遗传基因的半同种异体胎儿，是极其复杂而又受到精细调控的免疫学现象。大量的研究表明引起这一机制的原因有：抑制性细胞的存在；胎盘分泌的抑制性因子及保护性抗体；外周免疫无反应性；滋养层独特的主要组织相容性复合体(MHC)表达及补体调节蛋白的表达；母胎接触面复杂的相互作用的激素网络和细胞因子网络的调节作用等。本文综述了妊娠时母体胎盘分泌的Th2/Th1型细胞因子，它们对妊娠发展结局的影响及其对抗父系抗体的调节作用。

Th2/Th1型细胞因子与妊娠

在妊娠过程中，半同种异体胎儿如何逃逸母体的免疫排斥，是免疫界学者们广为探讨的课题之一。近年的研究认为，在母体胎儿接触面，细胞因子在体液介导免疫与细胞介导免疫中的双向相经作用及平衡转变，是半同种异体胎儿的存活机制之一。

一、妊娠时母体免疫应答倾向于Th2型应答，偏离Th1型应答

Wegmann等认为，成功的妊娠是Th2型的免疫现象，并分析了对妊娠有害或有益的细胞因子，根据这些细胞因子Th细胞亚群分泌的特点划分Th1型与Th2型。Th1型细胞因子主要包括白细胞介素2(IL-2)，干扰素γ(IFNγ)，肿瘤坏死因子β(TNFβ)，参与细胞介导免疫，即巨噬细胞活化，淋巴毒素作用，NK细胞活性等；Th2型细胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10，参与体液介导免疫，即B淋巴细胞的活化及抗体生成，免疫复合物介导的效应机制等。在母胎接触面，Th2型细胞因子的产生抑制Th1型应答^[1-3]。

临床及实验证据表明，妊娠时母体免疫应答倾向于抗体生成(Th2型应答)，而偏离细胞介导免疫（Th1型应答）。与细胞介导免疫相关的自身免疫性疾病，如风湿性关节炎，在妊娠过程中疾病缓解；而与抗体介导免疫相关的自身免疫性疾病，如系统性红班狼疮，在妊娠过程中疾病加重^[4,5]。在动物实验研究中，Holland等(1984年)发现，妊娠早期的小鼠其迟发型超敏反应(DTH)应答及NK细胞应答阴性；Dresser等(1991年)发现孕鼠子宫淋巴结对绵羊红细胞的空斑形成试验强于非孕鼠；妊娠小鼠的母胎接触面持续分泌Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-10，而短暂(妊娠早、中期)分泌Th1型细胞因子IFNγ；在妊娠早期给孕鼠注射IL-2、INγ等能够终止妊娠^[6]；在对具有高流产率的CBA xDBA/2孕鼠与没有流产倾向的CBA XBalb/c孕鼠的研究中发现：CBA X dBA/2孕鼠的胎盘产生INFγ显著性增高，而IL-4与IL-10显著降低；同种异体免疫(即交配前7天，腹腔注射Balb/c雄鼠的脾细胞)，能增强其胎盘产生IL-4、IL-10的能力，降低流产率；腹腔注射重组IL-10或抗INFγ亦使流产率降低；相反，注射INFγ则导致流产率增高。这些研究表明，Th2型细胞因子对维持妊娠是有益的，在阻止小鼠自发性流产中发挥重要作用^[7]。

二、妊娠时胎盘分泌的细胞因子及其作用

1．IL-10 足月孕鼠蜕膜产生IL-10；妊娠时，人胎盘组织表达IL-10mRNA，人胎盘细胞系(JAR细胞系)亦产生IL-10 mRNA，支持了胎盘组织本身分泌IL-10的论点。IL-10，最初被描述为“细胞因子合成的抑制因子”。现已证实，在免疫系统中，IL-10具有广泛的生物活性，既有激活作用又有抑制作用，而后者是其主要的生物学作用。IL-10亦具有神经内分泌活性。小鼠垂体细胞可产生IL-10，IL-10可诱导小鼠垂体细胞及脾细胞产生促肾上腺皮质激素(ACTH)。已证实，由免疫系统和神经同分泌系统产生的ACTH对肾上腺糖皮质激素的产生具有正调节作用，而后者对免疫应答具有抑制作用。因此，IL-10通过两种机制抑制免疫功能：做为细胞因子合成的抑制因子直接抑制免疫应答；通过诱导ACTH的产生而间接抑免疫应答。考虑IL-10的双重生物学活性均导致免疫抑制，妊娠时胎盘及外周淋巴细胞产生的IL-10可能帮助同种异体台儿不受母体排斥^[8,9]。而做为免疫抑制剂在临床上应用，将具有广泛前景。

2．IL-6 胎盘块培养及滋养层单细胞悬液培养可产生大量IL-6，免疫组化证实其产生部位是合体滋养层，IL-6具有多种生物学功能：刺激羊膜及蜕膜产生前列腺素E₂(PGE₂)引起子宫收缩，诱发分娩，是启动分娩的因子之一；是与感染相关的早产病理学标志，早产妇羊水中含大量IL-6，而未分娩正常孕妇羊水中无IL-6生成。蜕膜、羊膜、绒膜对细菌及其代谢产物产生免疫应答，分泌炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等，刺激PG的产生，引起子宫收缩，导致早产，Grey等报道，大多数孕妇其羊水中含IL-10，体外研究表明，IL-10通过增加IL-6mRNA降解的方式莱抑制脂多糖(LPS)诱导的IL-6转录，且呈剂量依赖方式，在50ng/ml lPS体外模拟感染的模型中，需要50～100ng/ml IL-10的早产产妇羊水中IL-10浓度增高，最高为759pg/ml，但未达到完全抑制IL-6生成所需浓度，最终不可避免地发生早产；Matsuxakin等报道，妊娠时IL-6能调节胎盘hCG的合成；IL-6和转化生长因子β(TGFβ)共同参与IgG分子的糖基化调节，从而调节IgG分子中不对称IgG的比例^[10-12]。

3．IL-8 可由羊膜、胎盘、子宫内膜、宫颈生成，参与子宫颈的成熟过程、早产及足月分娩。亦有报道证实，IL-10能够抑制羊膜、绒膜生成IL-8^[13]。

4．IL-4 妊娠时，胎盘组织生成的IL-4，能够调节胎盘生长，抑制IL-2诱导的NK细胞激活及其对滋养层的损伤，抑制蜕膜、羊膜生成PGE，促进蜕膜生成IL-Ra(IL-1受体拮抗剂)，在感染初期发挥抗早产作用^[14]。

5．INFγVince和Johnson证明，子宫胎盘能够生成INFγ。研究发现：INFγ能够干扰胎盘生长和干扰滋养层细胞功能，增加有流产倾向小鼠的再流产率，给予小剂量INFγ可导致子宫内胎儿发育迟缓，其机制可能为INFγ活化NK细胞直接杀伤滋养层细胞，或抑制子宫上皮细胞分泌巨噬细胞－粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)；INFγ能够增强TNFα激活的羊膜滋养层细胞的程序性死亡。这两种作用对维持妊娠都是有害的，但对母体却能抵抗潜在的感染，是有益的^[15]。

6．TNF TNFα主要由激活的巨噬细胞产生，参与免疫调节。Vince等研究发现：与正常孕妇对照，产前子痫孕妇胎盘组织产生的TNFα显著性增高，P＜0.05；绒膜细胞培养48h其上清液中TNFα及脂质过氧化物的浓度显著性增高，P＜0.05，且二者呈正相关，γ＝0.608；产前子痫孕妇胎盘组织表达TNFα mRNA，但正常孕妇胎盘不表达TNFα mRNA。很多证据表明，妊娠组织的许多部位能够产生大量的TNFα，能够激活人羊膜细胞及合体滋养层细胞的程序性死亡。但对小鼠的研究中，近年来有证据表明，TNFα对小鼠滋养层是无害的，甚至是妊娠过程的关键因子^[16]。妊娠时，羊水及外周血中均可检测出TNFβ，且不随妊娠过程而变化，羊水中TNFβ浓度较外周血中低6～8倍。说明子宫内环境局部抑制TNFβ释放，和/或增加其清除。反映了Th2型细胞因子的存在及其对TNFβ的负调节^[17]。