国外医学内科学分册1999年第26卷第12期

中国医学科学院阜外心血管病医院（100037） 宋珍综述

中国协和医科大学心血管病研究所（100037） 李一石审校

摘要研究显示雌激素在女性的心血管系统中发挥保护作用，雌激素不仅可用于防止心血管事件的发生，还可能作为一种二线治疗药物。雌激素对心血管系统的作用包括对血浆脂类、动脉壁、动脉张力、碳水化合物代谢、纤溶系统等多方面的影响。绝经后妇女可有选择性地使用雌激素补充疗法。

关键词：雌激素；补充疗法；心血管病

40年前， wuerst等^[1]根据尸检结果报道，双侧卵巢切除的妇女冠状动脉狭窄的发病率与同龄男性基本相同，而卵巢完整的女性直至绝经后10～15年，其冠脉病变仍低于男性。 framingham研究^[2]显示，40岁前绝经的妇女，其心血管病的发生率较40岁后绝经的妇女增加了4倍。冠脉病变在妇女绝经前少见，但绝经后迅速增加，几乎与男性相似（约50%）^[3]。这些研究提示，雌激素在女性的心血管系统中发挥保护作用。如今，绝经后的妇女接受雌激素补充疗法（ estrogen replacement therapy,ERT）的人数逐渐增加， eRT对妇女绝经后心血管病变的效果如何？其机制是什么？本文就此对近年来这方面的研究作一综述。

ERT对心血管病变影响的研究

1996年以前发表的30多个研究工作探索了 eRT对心血管事件的影响，其中13个对照病例研究中的10个显示，女性接受 eRT后，心血管病的发生率低于不接受者，但只有一个结果达到了统计学意义的显著性。17个前瞻性群体研究中的16个显示 eRT有保护心血管的作用。

有4个研究机构对 eRT在冠脉粥样硬化中的作用进行了对照性研究，4个结果均表明 eRT使冠脉病患明显降低，并且显示与对照组不同，接受 eRT的妇女随年龄增加，心肌梗死（ mI）的危险性却并不随之增加。 sullivan等^[4]经过10年研究发现，妇女绝经后冠脉无病变者，无论是否接受 eRT，其10年生存率都很高。而有冠脉病变的妇女，接受 eRT者的10年生存率显著高于不接受者，并且其显著性与冠脉病变的严重程度呈正比。轻、中度冠脉病变的妇女10生存率，对照组为85%， eRT组为96%；有严重冠脉病变的妇女，对照组5年生存率为81%，10年为60%， eRT组则均为90%。经统计学排除其它因素，证明雌激素对生存率有显著影响。

另外两个大型前瞻性群体研究结果之相似。 lRCS研究^[5]对2270名绝经后妇女进行了平均8.5年的随访，其中无心血管病变的妇女接受 eRT者的死亡率为1.28‰，对照组为3.02‰；有心血管病变的妇女则差异更显著（1.38‰对6.63‰）。 lWS研究^[6]包括了8881名绝经后妇女，平均随访7.5年，结果表明，患有心绞痛和 mI的妇女死亡率为41.7‰，而接受ERT者为27.5‰。这些资料均一致有力地证明ERT可降低心血管事件和死亡率。

GHC在1997年公布了两项研究结果。其一是ERT影响MI发生率的研究^[7]，850例发生过致死或非致死性MI的绝经后妇女及1974例对照中，排除其它相关因素（年龄、糖尿病、心绞痛、吸烟等），接受ERT时间的长短与MI发生率呈反比。在从不接受ERT、接受ERT时间为小于1.8年、1.8～4.2年、4.2～8.2年及大于8.2年的5组中，发生MI的机率分别为1.00（参照），0.91，0.70，0.65和0.55，若停止雌激素治疗，这种作用便消失了。GHC的另一项工作研究了726例绝经后妇女MI后再发生MI的危险性^[8]，结果表明，正在进行ERT和过去接受过ERT的妇女再次发生MI的相对危险性为0.64和0.90，死亡的相对危险性为0.50与0.79，经调整其它因素后，这些数值有轻度改变，但不影响最后结论，即第一次MI后继续ERT则再次发生MI或死亡的危险性不增加。

O’Keefe等^[3]对337例进行过经皮血管内冠状动脉成形术（PTCA）的绝经后妇女进行了一项回顾性研究，结果表明，接受ERT的妇女的7年存活率高于不接受者（93%对75%），其心血管事件的发生率也明显减少（12%对35%），说明ERT可改善绝经后妇女PTCA后的远期效应。类似结果在冠脉旁路移植术（GABG）中也有反映^[9]。

各种研究显示，ERT最受益者为那些有潜在MI因素的绝经后妇女。患冠心病的妇女舌下含服17β-雌二醇，可改善运动诱发的心肌缺血症状，这种作用与舌下含服硝酸甘油相似^[10]。雌激素缺乏能促进女性X综合征的发生，17β-雌二醇可减少患X综合征的妇女的胸痛发作^[11]。因此推断，雌激素不仅可用于防止心血管事件的发生，还可作为一种二线治疗药物。

雌激素对心血管系统的作用

对血浆脂类的作用 绝经可导致血浆脂类的不利变化，主要是低密度脂蛋白（LDL）升高。雌激素对血脂的影响主要表现在降低LDL，增加高密度脂蛋白（HDL）与甘油三酯。以各种途径补充雌激素，都能提高HDL/LDL的比率，其机制是抑制肝脏脂酶，使HDL分解减少，并促进载脂蛋白（Apo）Al的合成，增加HDL的生成；同时通过增加肝内LDL受体及加速LDL清除而降低LDL^[12，13]。雌激素还可降低脂蛋白（LP）（a）和Apo b^[13,14]。雌激素升高甘油三酯的作用是其不利因素，但一般认为，这种作用不能抵销其他作用，雌激素对血脂的综合作用是有益的。还有人认为，雌激素产生的高甘油三酯虽有潜在危害，却也可促进LDL转化为极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL与LDL相比，产生粥样硬化斑块的危险性较低^[13]。

目前倾向于把雌激素与降脂药合用（如普伐他丁、辛伐他丁等）。雌激素对HDL和LP（a）的作用为降脂药所缺乏，而降脂药对甘油三酯的作用正好抵销雌激素这方面的不利因素，已考虑将雌激素作为绝经后妇女高胆固醇血症的治疗手段^[14，15]。雌激素和降脂药对心血管事件的作用很相似，对已成病变作用很小，但可预防新的斑块形成，并稳定已有病变，降低心血管事件的发生。对脂类的作用是雌激素保护心血管事件的发生。对脂类的作用是雌激素保护心血管作用的重要机制，但不是唯一机制，因为对各种资料的分析显示，对脂类的作用只占雌激素对心血管作用的25%～50%。

对动脉壁的作用 动脉硬化与冠脉疾病直接相关，可以用脉波速度（PWV）测定，PWV随着年龄的增加而增加。绝经前妇女的系统动脉顺应性（SAC）好于男性，但绝经后这种差异迅速消失。PWV和SAC者依赖于动脉壁状况，PWV增加、SAC降低均表示动脉硬化加重。一项研究^[16]证实，绝经后妇女长期服用雌激素可明显降低PWV，并增加SAC。

有证据表明，雌激素能直接作用于血管壁。在人类主动脉、左心耳、颈动脉、冠脉和隐静脉上均发现了性激素受体^[17。18]。动物实验^[19]显示，雌激素对动脉壁的作用与粥样硬化的发展和动脉血流的调节直接相关。雌激素可作用于粥样硬化斑块形成和发展的多数环节。它抑制动脉壁内LDL堆积、胆固醇酯的涌入及水解；抑制血小板聚集；抑制脂蛋白诱发的动脉平滑肌细胞增殖及精神压力和机械损伤诱发的内层平滑肌增生，减少胶原和弹性蛋白产生；促进前列环素的合成，抑制血栓素A₂（TXA₂）的合成与泡沫细胞的生成，从而抑制动脉（冠脉）粥样硬化的形成。

对动脉张力的影响 动脉痉挛和动脉张力变化的缺血性心脏病和MI的发病过程中有重要作用。新近的研究表明雌激素是一种扩血管物质，动物实验结果显示可增加心输出量，加速动脉血流，降低周围血管阻力和收缩压、舒张压。对人类的研究显示雌激素增加冠脉、颈动脉及其它血管血流，并降低周围血管阻力^[20]。

Williams等^[19]将双侧卵巢切除的猴子，以高脂饮食喂养30个月形成动脉粥样硬化后，在冠脉内注入乙酰胆碱（Ach）使冠脉收缩，其后注入17β-雌二醇则冠脉舒张。在人类也出现相似的结果^[21，22]。这说明雌激素可以调节有粥样硬化的动脉的收缩反应，削弱或消除Ach的缩血管作用。这种作用有性别依赖性，在男性得不到体现。研究表明，雌激素的舒血管作用是有内皮依赖性的，与促进内皮舒张因子一氧化氮（NO）的产生有关，同时雌激素是有力的脂质抗氧化剂，氧化的脂质抑制NO产生，因此，雌激素不仅能促进NO合成，还能拮抗抑制NO的因素。NO激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP增加，松弛平滑肌。CGMP抑制Ca²⁺内流和Ca²⁺从肌浆网的释放，减少收缩蛋白磷酸化，这种间接的钙拮抗作用可能兼具雌激素防止动脉粥样硬化的短期和长期效应。

此外，雌激素影响突触前体肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，在恢复血管收缩的稳定性方面甚为有效。雌激素还影响组胺、5-HT、多巴胺和血管舒张性肠肽的释放，降低血管因子血浆内皮素的水平，阻断内皮素受体。有研究报道^[23]，雌激素还可直接拮抗心肌细胞表面的钙通道，开放钾通道，这对调节动脉张力和降低外周阻力有重要作用。

对碳水化合物代谢的影响 碳水化合物代谢紊乱与心血管病发展之间的关系日益引起关注，其中胰岛素抵抗起着关键作用。研究发现胰岛素分泌的减少可增加胰岛素抵抗。妇女绝经前较男性少发生胰岛素抵抗，但绝经后的发生率逐渐与男性相同。研究证实，绝经后卵巢激素失衡，尤其是雌激素减少，与胰岛素抵抗的发展有关，服用雌激素可降低胰岛素抵抗。因此，雌激素在碳水化合物代谢和胰岛素敏感性方