全球药物创新的六大模式

纵观世界制药工业发展历史，不难发现，医药领域是每一次重大创新或发明都对医药工业及世界经济发展起到重要的推动作用，创新是促进医药工业发展的重要动力。目前，国际上药物创新可概括为六大模式。本期先给大家介绍每一种。

创新制颖的分子结构类型--突破性新药的研究与开发在一定医药学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理或生物筛选，创新新型结构的药物。世界上许多著名的制药企业均以研制此类药物为主攻方向。如Astra公司的洛赛克(奥美拉唑)，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记录，同时也极大的推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。在21世纪竞争更加激烈，因而开发突破性新药显得更加重要。但是要开发此类药物一般需要约2.5-3亿美元的资金，10年-13年时间，使这一过程充满风险。为了降低风险，提高成功率，目前突破性新药研制与开发可重点从三方面入手。

1.天然产物研究。据美国《Annual Reports of Medicinal Chemistry》报道，在1984年)1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中(不包括生物制品)，61%来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；52种新降压药中，48%来源于天然产物的全合成品；93种抗感染性疾病的新药中，63%以天然产物为基源。在1989年-1995年间被FDA批准临床观察的299种抗癌药中，61%以天然产物为基源(不包括生物制品)。1994年可供临床使用的87种抗癌药中，62%以天然产物为基源。

随着科学技术的飞速发展，一种高效、快速地探寻活性化合物的研究方案在国外已广泛使用。当研究一个有潜在活性的组分时，把提取分离和生物活性测试结合起来，即将HPLC的不同馏份经浓缩，用96孔板法进行活性测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提高了效率。这种联用技术有多重意义：(1)可以确证朱样本的活性和活性成分；(2)能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物是否具有某种生物活性；(3)能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成功。LC-NMR技术虽然已有16年历史，但一直因为灵敏度低而受到限制，近年来由于溶剂处理技术的进步和高场NMR的使用，使之发展迅速。现在国外已将上述联用技术广泛用应于天然药物筛选。

2.生物技术药物的开发。随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数为30亿个碱基对，约10万个基因，要了解它必须依靠信息技术帮助，电脑自动化参与，大量仪器试剂的革新。目前，这一工作取得了突破性进展。2000年6月26日国际人类基因组测序协作组公布人类基因组"工作框架图"完成。

基因级药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析，高通量基因表达，高能量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物，因此，只有人体内较高表达的蛋白质才能被发现。而基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列Ⅱ蛋白质Ⅱ功能Ⅱ药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原料，因此前景广阔。

3.新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用。药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情况来看，每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大，中药提取物或单体由于有前人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也很大。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。目前超高通量筛选技术(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技术从原来96板孔或386板孔检测改为1536板孔，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降低为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。

4月10日，我们在本刊四版向大家所介绍了全球药物创新六大模式的第一种模式， 今天介绍第二种和第三种模式。

创制"me-too"新药--模仿性新药研究与开发 me-too就是在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。新药研究开发的模仿方法，是当今世界各国广泛采用的战略，即使是实力强大的公司也不例外，因为这种方法投资少，周期短，成功率高，其市场实际上还很可观。模仿方法研究开发新药已经取得了巨大的成功。例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论，开发成功西咪替丁(Cimitidine)，于1976年投放市场。Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂有研制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争，终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷尼替丁(Ranitidine)，成为世界最畅销的药品，年销售量达30亿美元。之后，Merk又推出了疗效更高的法莫替丁(Famotidine)。又如，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的开发，大量的早期工作是在大学完成的，当时并没有引起人们的商业追求，直到20世纪70年代后期，才成功开发出了卡托普利(Captopril)。Merk随后推出了依那普利(Enalapril)，该品种由于去掉了分子中的巯基，增强了与酶结合的强度，故毒性小，作用持久。依那普利在1995年全球销售额达25亿美元。20世纪90年代，B-MSquibb又上市了福辛普利(Fosinopril)，成为第三代ACE抑制剂的代表。如今众多相同类型的新药，如带"Cef-"字头的头孢类、"-floxacin"字尾的沙星类，"-Pril"字尾的ACE抑制剂、"-clovir"字尾的洛韦类抗病毒药，"-tidine"字尾的H2受体阻滞剂，"-prazole"字尾的的质子泵抑制剂，"-setron"字尾的5-HT3受体阻滞剂等均为"me-too"新药成功的典范。在一定程度上说，"me-too"的经济效益是可观的后来居上者，如雷尼替丁(ranitidine)之于西咪替丁(cimetidine)，依那普利(enalapril)之于卡托普利(captopril)等。

现有药物的药剂学研究---制剂新产品的开发 研究药物剂型是创制新药的一条捷径。由于新药研究开发困难越来越大，成功率不高，因此国内外制药界越来越重视新剂型的研究，关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以及生物利用度等动态过程，使剂型趋向微型化、定向、定量、定时或恒速释药。达到药物作用最佳化，给药方案精密化。目前，药物剂型已由传统剂型(片剂、注射剂等)向缓释制剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。药物新制剂研究，开发一药多剂型(一种原料药平均有10种剂型)。如辉瑞公司引进原西德拜耳公司生产的硝苯地平将其制成缓释制剂(商品名ProcardiaXL)获得巨大效益，该产品1992年的销售额超过10亿美元。另一方面为了减少用药副作用，增强疗效，国内外普遍重视复方制剂研究开发，国外在复方制剂研究中，一般治疗药复方由2种原料药组成，如伪麻黄碱在美国市场有74种复方制剂，分别同解热镇痛药(布洛芬、扑热息痛)、抗组胺药(扑尔敏、特非那丁、苯丙醇胺)、止咳祛痰药(可待因、美沙芬)等配伍制成复方制剂。(-内酰胺类药同(-内酰胺酶抑制剂复方配伍，如奥格门汀，优立新等。降压药同利尿药制成复方制剂，如复方卡托普利、复方依那普利等都是市场成功的典范。如非甾类消炎药(NSAIDS)是一类治疗关节炎的主要药物，然而此类药物主要的副作用是易引起胃及十二指肠疼痛、溃疡、穿孔或出血。后经研究发现，米索前列醇能够预防NSAIDS引起的胃及十二指肠溃疡。因此二者合用是治疗关节炎并能防止胃及十二指肠损伤的一种较理想的方法，因而美国Searl公司(现为Pharmacia Coporation 成员)开发了米索前列醇与二氯芬酸的复方制剂--澳湿克(Arthrotec)。

《中国药师周刊》在4月10日和5月1日向读者介绍了全球药物创新六大模式的前三种，今天为读者介绍第四、五、六种模式。

已知药物的进一步研究--延伸性新药研究与开发 生物转化及代谢产物的研究。 研究药物的生物转化及代谢产物，可发现新一代的先导化合物。经典的例子如prontosil发展成磺胺药，取得了巨大的社会效益和经济效益。生物转化规律还可指导新药的结构修饰，从而获得高效长效的下一代新药，例如从硝苯啶到络活喜，足以说明生物转化研究与新药开发的重要关系。IS-5-MN是目前所发现的最理想的硝酸酯类药物，它克服了硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足够的药理活性、适宜的T1/2(约5h)和满意的生物利用度(近100%)，有大量临床观察证明病人对其顺应性良好。它的代谢物没有活性，故其药效学的研究相对简单一些，容易得出较为明确的结果，也使得医生易于控制药物的治疗效果。目前国内IS-5-MN的制剂较多，如丽珠欣乐等。

手性药物研究与开发。 近年来，人们对手性药物开发的兴趣越来越大。手性药物的研究<