DNA甲基化调控与相关疾病的治疗前景

最近公布的人类基因组序列中令人惊奇的发现之一就是人类基因与简单生物（如果蝇）相比并未多多少。高等生物的复杂性并不在于有更多的结构蛋白基因编码，而在于基因的调控机制更为复杂。

基因调控可在不同水平下发生：DNA折叠、DNA转录成RNA、RNA翻译成蛋白以及翻译后发生的加工过程。精确调控的方法之一是DNA甲基化。这是一种从遗传中获得的使DNA发生化学变化的渐进性调控过程。

DNA甲基化对生命过程非常重要。英国爱丁堡大学细胞与分子生物学研究院Wellcome细胞生物学研究中心的Adrian Bird报道说，目前在癌症和基因紊乱性遗传病如雷特综合征（Rett Syndrome）、ICF综合征（免疫缺陷、染色体着丝点不稳定及面部异常）和普-威安吉尔曼综合征（Prader-Willi/Angelman's syndrome）的研究中，DNA甲基化是其中中心环节。对此他补充说，治疗的可能性很明确，因为突变过程是经常发生的，而甲基化过程是可逆转的。

人们最先是从细菌中认识到DNA甲基化的。某些细菌酶（如在分子生物学中起关键作用的限制性核酸内切酶）会破坏未甲基化的异体DNA。研究人员认为甲基化是细菌区别自身与异体的一种方式。高等生物体也存在着甲基化过程。日本Osaka大学微生物疾病研究所的Hiraoki Hemmi及其合作者在大鼠实验中，发现了一种被称作Toll-like受体-9（TLR-9）的哺乳动物蛋白与细菌和人体DNA的某些残基（CPG）的不同甲基化有关。TLR-9缺失的鼠不能对细菌DNA产生免疫反应。

甲基化明显的DNA片断似乎并不能转录成RNA。在任何时候，细胞内都有处于活化状态的基因和失活状态的基因。在发育过程的不同时期会发生不同类型的基因转录。最典型的例子是胚胎-婴儿-成人发育过程中β-球蛋白基因簇转录过程的启动。甲基化过程也可能具有组织特异性β-球蛋白基因在非红细胞组织中进行甲基化。能使稳定的胎儿基因再激活的化合物对某些成人基因缺陷性疾病（如镰状细胞病或β-地中海贫血）有较强的治疗作用。在成人组织培养细胞和实验动物中，已对这些化合物进行了检验，但这些化合物在人体内长期使用时的毒性仍较大。

对整个基因组作类型分析可见其周期性变化。基因组的某些类型具有DNA活化的特征，即甲基化碱其及重复的碱其系列相当少，趋向于有更多的碱基G和C0。另一些类型则与此相反。这些部位常结合有MeCP-2蛋白。MeCP-2优先与甲基化DNA结合，促使DNA折叠，形成致密的染色质。MeCP-2的缺失可导致一种被称作Rett综合征的毁灭性神经性疾病。

受精卵种植于子宫后，所有胚胎细胞都要经过去甲基化，然后再选择性发生再甲基化。在从双亲遗传来的某些基因（即印纹基因）中可见到不同类型的甲基化。每个雌性细胞中处于失活状态的那条X染色体都存在着明显的甲基化。Prader-willi综合征就是一种因X染色体15q11-q13位点基因不能转录而导致的一种神经疾病，而Angelman's综合征则是临床上一种比较典型的X染色体15q11-q13位点基因不能转录引起的疾病。当受精卵的甲基化过程出错时就会导致这两种疾病。此外，在克隆胚胎时，偶尔会因甲基化而带来麻烦。克隆羊胚胎时，IGFR2的异常甲基化会使其变得更大，从而使克隆羊出现更广泛的异常。

肿瘤细胞的甲基化类型不同于正常组织。与正常的肿瘤起源组织相比，肿瘤细胞中含有CpG残基的片断甲基化更明显。这种甲基化过程可促使肿瘤细胞选择性地增生。专门研究肿瘤甲基化过程的Peter Jones报道说，癌症相关基因的异常甲基化在癌形成中起着持续的潜在作用。这种情况与基因缺失或畸变不同。临床的治疗策略是转录这个过程，使其恢复正常状况。

最近，Maria S Soengas等报告1例利用甲基化过程关闭Apaf-1基因（正常情况下该基因会导致细胞凋亡）的转移性黑素瘤。当该基因关闭时，肿瘤细胞则对化疗不起反应而存活下来并发生转移。杂氮苷化合物可使DNA去甲基化，从而为黑素瘤的治疗开辟一条新的途径。如果肿瘤的真正起源是由基因渐进性的改变所致。那么，治疗方法就会变得明确。

2002年《国外医学情报》第23卷第3期第31页

国外医学情报

2002.04.27