单核苷酸多态性与个体化用药

摘自《中国医药报》：在临床治疗中，病人对相同的药物反应不完全相同，甚至大相径庭，以前认为是个体差异所致。“人类基因组计划”(HGP)的研究表明，这些差异都是由于药物相关基因变异，即单核苷酸多态性(SNP)引起的。事实上，不同个体的表型差异主要在于SNP。由于SNP改变了个体对药物的代谢及药物结合的受体蛋白的特性，因而决定某种药物是否对个体有效，是否会引起不良反应，这对于临床医生按个体化用药具有重要的意义。

二十世纪五十年代，人们对药物相关基因已有初步的了解。1956年，人们认识到溶血性贫血是由于病人体内6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)基因突变后，红细胞膜对氧化剂类药物耐受力下降，红细胞膜破裂所致。此后，陆续发现一些药物相关基因，目前主要对整个基因组内药物相关基因进行研究，已发现约114万个SNP。

药物相关基因药物进入体内发挥作用至被清除是一个复杂的过程，在这一过程中，任何一个环节出现问题都会引发各种症状。药物相关基因可分为三类：与药物代谢相关的酶系、与药物结合相关的受体、与药物相关的膜通道。

与药物代谢相关的酶系细胞色素P450(CYP450)是一个很大的酶系，迄今已发现500余种，与药物有关的5～10种，在亚群中CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19对机体和药物反应非常重要。CYP1A2能催化前致癌物如黄曲霉素B、亚硝胺、芳香烃等的活性，增加癌症的发生率；能降解和代谢非那西汀、咖啡因、三环类抗抑郁药、普萘洛尔、美西律等药物，使其半衰期缩短，血药浓度下降，疗效减弱。

作用于中枢神经系统和需要通过血-脑脊液屏障的亲脂性药物，经肾排出的数量很少，大部分依赖代谢酶降解。一部分患者由于基因缺陷而导致CYP2D6不能及时代谢如美托洛尔、普罗帕酮等抗心律失常药，因而应用常规剂量也可引起不良反应。CYP2C19基因缺陷的患者对苯妥因、环己巴比妥高度敏感，容易引起毒性反应。

治疗白血病的6-巯基嘌呤(6-MP)，通过腺嘌呤甲基转移酶(TPMT)的代谢，很快降解失活，所以常需要较大剂量才有效，但少数患者对6-MP代谢缓慢，易引起蓄积中毒，因此于治疗前后进行血药浓度监测，以便调整剂量。

日本学者发现，日本人N-乙酰甲基转移酶的基因有9种多态性，有一些药物如异烟肼、普鲁卡因酰胺、硝基安定、甲基硫氧嘧啶、苯乙肼等需经乙酰化失活，因此测定N-乙酰甲基转移酶的多态性具有重要意义。例如在使用抗结核药异烟肼前，测定患者的代谢类型，若属快型则半衰期仅1小时，而慢型为3～4小时；又如苯乙肼，对抑郁症的疗效慢型优于快型。所以测定代谢类型可准确投放剂量，取得最佳疗效，减少不良反应的发生，达到个体化用药的目的。

与药物结合相关的受体药物受体变化与药物作用之间有密切关系。如阿片受体是阿片类药物的主要作用位点，在阿片受体基因118位点存在多态性，其发生率为11%，不同种族有很大的差别，基因突变后，阿片受体对β-内啡肽的亲和力增大3倍，因此，受体基因多态性在对应激、疼痛的耐受性和成瘾性方面起重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACE1)对机体正常情况下血管紧张素Ⅱ的形成具有十分重要的影响，若发生变异则血管紧张素转换酶(ACE)活性增强，若病人携带ACE等位基因，用依那普利治疗的效果较好，如果发生突变则疗效较差或无效。5-羟色胺(5-HT)是中枢神经递质，若5-HT受体发生变异，与舒马曲坦的亲和力增加2倍，从而导致毒副作用增强，引起冠脉痉挛而发生心绞痛。

与药物相关的膜通道药物进入体内除被动扩散外，组织细胞通过细胞膜的主动转运也很重要。盐敏感性高血压大鼠的发病与几种基因有关，其中ADDI突变可引起细胞离子转运的增加，进而导致高血压，用利尿剂治疗比较敏感、疗效较好。人们从基因突变引起离子转运的增强中得到启示，利用人工方法使基因发生突变后对某些药物的转运增强，使其集中于某组织(如肿瘤、微生物感染的组织)，提高疗效、减少用量和不良反应的发生。

疾病相关基因除药物代谢过程中出现基因突变外，致病基因发生突变也可引起药物反应发生变化，例如癌症病人癌细胞表达的一种药物抵抗蛋白(MDR)基因突变后，MDR可将细胞内的化疗药物转运至细胞外，因此导致化疗失败。阿尔茨海默病(AD)患者表型基因为APOE4等位基因，则预后较差，但用他可林治疗有80%的患者好转，如没有携带此基因，用他可林治疗效果差。

SNP的复杂性，决定了药物反应的多态性，所以应个体化用药，这意味着需进行全基因组的药物筛选。尽管HGP的研究已取得了一定的成果，但还存在许多问题需要解决，下一步的研究目标是确定药物相关基因、确定某个基因是否影响药物反应、单个或多个基因的多态性对药物的影响等。利用生物芯片和计算机技术，药物相关基因的研究将会有很大的进展。人们期望到那时，医生可完全根据病人的基因型用药，不但安全有效，而且减少误诊误治的病例，完全达到个体化用药之目的。

中国生物信息

2003.04.03