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与溃疡性结肠炎一样，本病发病机理至今尚未明确，仍以感染及免疫发病学说较受重视。一般认为本病可能是因多种因素相互作用所致，以局部免疫紊乱为主。
(1)免疫学方面;从免疫学角度进行的研究，使人们对本病的免疫机制有了较多的了解，但仍未能阐明本病的病因。
(2)病毒：有人怀疑本病由病毒引起，但迄今未能成功分离。
(3)遗传;本病与遗传有一定关系，因为本病在某些家族中较一般人发病率高，可能是因为有多基因为背景，加上环境因素而引起发病。
(4)吸烟：吸烟可能是本病发病的一个因素。与肠易激综合征患者相比，克隆病患者发病时多已吸烟，而且在明确诊断后仍吸烟。
(5)细菌：有报告认为分支杆菌或副结核杆菌可能是本病的病因。
