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中医认为本病多因胎中受毒，先天发育不全所致。现代医学认为其原因可能有以下几方向;
(1)肠壁神经节细胞在胚胎发育时缺陷：可能在妊娠早期，因病毒感染或代谢紊乱、中毒等、产生运动神经原发育障碍，使远端肠道神经节细胞缺乏。
(2)遗传因素：有人认为巨结肠遗传因子可能在第21对染色体出现异常。
(3)环境因素：包括出生前、出生时和出生后的环境因素影响。有人报告有的早产儿因缺氧而发牛“巨结肠症”。缺氧可发生严重酌“选择性循环障碍”，改变早产儿未成熟远端结肠神经结细胞功能。还有人报道手术损伤可引起巨结肠(获得性巨结肠)。
