【关键词】 膀胱癌；中西医结合；治疗学；综述

Progress of treatment for bladder cancer

William Chishing CHO

Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong SAR, China

Keywords: bladder neoplasms; integrated traditional and Western medicine; therapeutics; review

Cho WCS. J Chin Integr Med / Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2007; 5(1): 8591. Received August 16, 2006; published online January 15, 2007. Free full text (PDF) is available at www.jcimjournal.com

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，以移行上皮细胞癌为多。据世界卫生组织2002年统计，全球每年约有36万新发病例，发病率居恶性肿瘤第九位，男性患者约占75%～80%，平均发病年龄为70岁；每年约有15万人死于膀胱癌，在致命癌症中排第12位，在非治疗情况下，自然生存期约16至20个月［1］。

1 病因病机

长期接触芳香胺类物质，如染料、皮革、橡胶和油漆等，会增加膀胱癌的发病率［2］。烟草含邻甲苯胺、2萘胺和4氨基联苯芳香胺化合物，故吸烟者患上膀胱癌的机会比非吸烟者高［3～5］。人体内色氨酸的异常代谢可产生一些代谢产物，经过肝脏代谢后排入膀胱，具有致癌作用［6］。血吸虫病患者膀胱癌的发病率亦较一般人高［7］。膀胱黏膜局部长期遭受刺激，如长期慢性感染、膀胱结石及尿路梗阻，可能是诱发癌变的因素［8］。流行病学研究显示，膀胱癌患者直系亲属有较高的患病风险［9］。此外，已知膀胱癌存在许多致癌基因或抑癌基因突变，如致癌基因ras、HER2/neu、cmyc的激活和抑癌基因p53或RB1的缺失会干扰正常细胞增生［10～12］；FGFR3基因则使生长因子过度活跃而造成细胞异常增生或繁殖失控［13, 14］。另一方面，基因的突变、扩增及过度表达等改变常与膀胱癌的预后密切相关，如实验发现柯萨奇病毒mRNA和Maspin基因的低表达与浸润性膀胱癌的发展有关［15］；蛋白质芯片实验显示脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白在浸润性癌肿中呈低表达，提示其在膀胱癌的发展中扮演一定的角色［16］。

2 临床表现

间歇出现无痛性血尿是膀胱癌的最早症状，分化良好的乳头状肿瘤可有严重血尿，分化不良的浸润性癌却反而血尿不严重，非上皮性肿瘤血尿也较轻。尿频、尿急等膀胱刺激症状，提示膀胱原位癌的可能。但若非同时伴有感染或肿瘤位于膀胱三角区，其他早期膀胱癌较少出现尿路刺激症状。当肿瘤较大或阻塞膀胱口时，可出现排尿困难或尿潴留。晚期甚至可扪及下腹部浸润性肿瘤，或出现严重贫血和浮肿等。

3 诊断方法

首选诊断方法为尿液细胞学检查，能检查尿内是否存在癌细胞，可作为膀胱癌的筛选［17］。尿液流式细胞学检查能快速定量分析细胞核酸含量和DNA倍体与膀胱肿瘤生物行为的关系，可准确估计肿瘤恶性风险［18］。经尿道膀胱镜检查能直接观察膀胱内部结构，并可取活组织以明确诊断。B型超声扫描与膀胱镜检查相结合，能发现0.5～1.0 cm的肿瘤，并可检查肿瘤的浸润深度。尿路静脉造影可了解上尿路是否异常，膀胱动脉造影可清晰看到膀胱瘤血管，淋巴造影常与淋巴结穿刺细胞学检查相结合，可显示转移部位。18F荧光脱氧葡萄糖和11C胆碱正电子计算机断层扫描能确定癌症扩散的范围，亦可配合穿刺行细胞学检查，有助于正确分期。核磁共振成像能发现膀胱壁炎症、肥大和充血等症状，并可诊断浸润深度和转移淋巴结的大小［19～21］。

已发现多种与膀胱癌相关的分子生物标记［22～27］。如尿液DNA定量甲基化特异性基因扩增检验，其灵敏度和特异性分别高达82%和96%［28］；利用基因芯片发现胰岛素样生长因子结合蛋白7、sorting nexin 16、硫酸软骨蛋白多聚糖6、组织蛋白酶D、染色质域解螺旋酵素DNA结合蛋白2、nelllike 2和肿瘤坏死因子受体家族成员7等7个基因转录体，能有效区分膀胱癌患者与健康对照组［29］；近年美国食品和药物管理局核准了一系列非侵入性膀胱癌检验套件，包括ImmunoCyt/uCyt＋、BTA TRAK、BTA stat、NMP22、NMP22 BladderChek和UroVysion，可辅助膀胱癌的诊断与监控，NMP22 BladderChek更获准使用于照护点检验，灵敏度和特异性分别高达90%和99%［30～32］；已有数个研究证明尿液生存素蛋白可作为膀胱癌的早期诊断标记［33］；实验证明cmet与膀胱癌的分期和生存率有关，或有助于早期个体化治疗［34］；尿液凝聚素蛋白在膀胱癌患者中浓度较高，或可作为诊断标记［35］；利用蛋白质组学分析，发现钙网蛋白、γsynuclein和儿茶酚氧位甲基转移酶可溶性异型体为膀胱癌的尿液肿瘤标记［36］；应用二维凝胶电泳技术发现角蛋白14、牛皮癣素、牛皮癣相关脂肪酸结合蛋白、galectin 7和statfin（1433σ）等在低分化膀胱癌中表达特异性下调，为膀胱癌的潜在诊断标志物［37］；使用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术，在膀胱癌患者的尿液中发现了两个蛋白标志物，分别为防御素α1和α2［38］；利用质谱辅助激光解吸电离飞行时间技术，发现晚期膀胱癌患者尿液中prou血浆酶原催化剂丢失，这也许能成为晚期膀胱癌的生物标记［39］；实验证明环氧合酶2、MAGEA、BAGE、NYESO1/LAGE1、内皮素1、内皮素A、内皮素B受体和血管内皮生长因子受体2在膀胱癌组织呈高表达，或可作为免疫治疗的新靶点［40～43］。

4 西医治疗

尽管约70%膀胱癌新发病例为表浅性肿瘤，但其复发性和浸润性高，许多患者复发或甚至转移，以淋巴结、骨、肺、皮肤和肝为常见转移部位，突显膀胱癌为一全身性疾病，必须采用系统性综合治疗和个体化治疗手段来对抗此顽疾［44～46］。

4.1 手术切除 经尿道肿瘤切除术配合电灼疗法适用于早期浅表性膀胱癌，术后患者可能需要接受化疗或生物治疗；根治性膀胱切除术是治疗浸润性膀胱癌的最常用手术，适用于范围较大的浅表性肿瘤，切除范围包括全膀胱、附近淋巴结、部分尿道和附近可能有癌细胞的器官；部分膀胱切除术适用于只浸润至膀胱壁的低恶性单发肿瘤；当癌肿已转移至膀胱外而无法完全切除时，有时亦会施行膀胱切除术或尿流改道术以缓解病情［47］。

4.2 放射治疗 由于膀胱癌对放射治疗较不敏感，放疗主要用于不能手术或晚期膀胱癌的姑息治疗，或手术和化疗的辅助治疗，常用形式有膀胱腔内照射和体外照射［48］。

4.3 化学治疗 术前化疗可提高部分膀胱切除率，对防止术中癌扩散和术后复发均有帮助，也可作为晚期的姑息治疗［49］；膀胱内术后灌注联合化疗药物多用于浅表性膀胱癌，可减少肿瘤复发的机会及降低手术切除过程中瘤细胞种植的可能性［50, 51］；经腹壁下动脉插管定期灌注联合化疗药物的介入疗法可使部分肿瘤缩小、坏死或消失［52, 53］；全身联合化疗多用于晚期不能切除或已有远处转移的浸润性膀胱癌，可提高生存率［54～56］。常用联合化疗药物有甲氨蝶呤+长春新碱+阿霉素+顺铂和氟胞苷+顺铂［57～60］。

4.4 其他疗法 生物治疗多用于术后浅表性膀胱癌，经尿道灌注已削弱的活CalmetteGuérin细菌溶液入膀胱内，用细菌刺激免疫系统去杀灭膀胱内的癌细胞，可预防肿瘤的术后复发［61］。加热疗法用导管插入膀胱灌注预热45 °C的生理盐水，利用肿瘤组织受热力和水压的双重作用，使部分癌细胞消灭，本法配合手术切除或化学治疗，可明显提高疗效［62］。激光治疗将激光纤维经膀胱镜置入膀胱内，对准肿瘤进行照射，可均匀地破坏癌组织，适用于直径小于2 cm、比较表浅和局限的肿瘤［63］。光动力学治疗对患者作静脉滴注光敏剂，利用膀胱镜通过激光照射光敏剂含量高的肿瘤组织，有选择性地杀灭癌细胞，适用于原位癌的辅助治疗，以及多次复发肿瘤和晚期已无法手术患者的姑息治疗［64］。

5 中医治疗

膀胱癌属中医溺血、溲血、尿血、癃闭、血淋等范畴，中医文献有不少记载。

5.1 辨证论治 肾气虚弱者，药用《普济方》参蛤散加减或《小儿药证直诀》六味地黄丸加减。脾气虚弱者，药用《脾胃论》补中益气汤加减。脾肾两虚者，药用《太平惠民和济局方》四物汤合《景岳全书》左归饮加减或《太平惠民和剂局方》十全大补汤化裁。肝郁气滞者，药用《金匮翼》沉香散加减或《伤寒论》猪苓汤加味。湿热下注者，药用《太平惠民和济局方》八正散加减，口渴重加石斛，出血量多或出血不止加三七、大蓟、小蓟、旱莲草。肺热壅盛者，药用《证治汇补》清肺饮加减或《小儿药证直诀》泻白散加减。瘀血内阻者，药用《医宗金鉴》桃红四物汤加减或《济生方》小蓟饮子加减。阴虚内热者，药用《医宗金鉴》知柏地黄丸加减［65～67］。

5.2 抗癌中药 体内实验证明，金钱草对膀胱肿瘤细胞的生长有明显抑制作用；石韦能增强机体单核细胞的吞噬活性，具抗癌作用，更可缓解放化疗引起的白细胞下降；萆薢对小鼠肉瘤S180有一定抑制作用。体外实验证明，萆薢有抑制肿瘤细胞作用；乌檀对人体膀胱癌T24细胞系列呈显著生长抑制作用。体外实验证明对肿瘤细胞有抑制作用的其他中药还包括大蓟、牡丹皮、牛膝和冬葵子。此外，一些中药对癌症的并发症有治疗作用，如落花生能治疗恶性肿瘤贫血症；仙鹤草能治疗癌性疼痛［68］。

5.3 针灸治疗 实证尿血者，可选小肠俞、中极、太冲、膀胱俞<