【关键词】 大肠癌

大肠癌是我国第4～5位癌症死因，3/4的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，亦有半数患者最终发生远处转移。分析结直肠癌患者根治术后5年生存率，淋巴结阴性的T1、T2、T3、T4患者分别为97%、90%、78%、63%;而淋巴结阳性的T2、T3、T4患者则分别为74%、48%、38%;有远处转移者5年生存率不到5%。淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。有2%～5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移 ［1］ 。梗阻和穿孔也是独立于TNM分期之外影响预后的重要因素。影响大肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关，高分级者预后差。脉管浸润指血管和淋巴管受侵，发生率为25%～81%，与无血管受侵者相比，2年死亡率明显增高（61%:31%）。神经周围受侵的发生率为14%～32%，肿瘤延神经周围生长，可扩散到距离原发肿瘤10cm以外，与无神经周围受侵者相比更易复发（81%:30%），5年生存率更低（3%:35%） ［2］ 。因此，大多数大肠癌都需要进行化疗。近年来随着化疗的进步，大肠癌的预后有了较大改善，本文重点从大肠癌的辅助化疗和晚期大肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。

1 大肠癌根治术后的辅助化疗可提高治愈率

1979年在美国进行的临床研究证实左旋咪唑（Lev）联合5-FU治疗晚期结直肠癌，可增加5-FU对胸苷合成酶的抑制作用，之后又发现，四氢叶酸（CF）可提高5-FU对转移性大肠癌的疗效。在以后的大规模临床研究中，比较应用含5-FU的根治术后辅助化疗与术后观察的对照组相比，辅助化疗使根治术后5年复发率下降40%，死亡率减少33% ［3］ 。一项分析3351例老年结肠癌术后辅助化疗的随机研究，证实术后辅助化疗可使死亡下降24%，复发减少32%。结论是:所有年龄组的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者都应接受根治术后的辅助化疗 ［4］ 。近有作者，比较5910例结肠癌术后应用5-FU/Lev1年、5-FU/CF每周方案，连续8个月加或不加Lev、Mayo方案加或不加Lev，结果各组无复发存活率58%～65%，总存活率67%～74% ［5］ 。进一步比较Mayo方案（CF20mg/m 2 /d1～5，5-FU425mg/m 2 /d1～5）和NCCTG方案（CF500mg/m 2 +5-FU500mg/m 2 weekly×6/8周），两方案的粘膜炎和白细胞减少的发生率相同，但是NCCTG每周方案4度腹泻的发生率更高 ［6］ 。因此多数学者推荐5-FU联合LD-CF或HD-CF治疗6个月作为结直肠癌根治术后辅助化疗的标准方案。由于草酸铂在治疗晚期大肠癌中的卓越表现，DE Gramont教授从1998年10月起，组织了多中心国际临床协作研究。2248例ⅡB期（40%）和Ⅲ期（60%）大肠癌患者术后随机分为LV5-FU2方案和FOLFOX方案（草酸铂85mg/m 2 ivgtt d1;CF200mg/m 2 ivgtt22hrs，5-FU400mg/m 2 bolus，5-FU600mg/m 2 CIV22hrsd1～2）化疗两组，中位治疗10周期。观察3度4度毒性反应分别为呕吐（1%:6%），腹泻（6%:11%），血小板减少（1%:2%），白细胞减少（46%:40%）;3年无病生存率，FOLFOX组77.9%;LV5-FU2组72.9%。其中Ⅲ期病变71.8%:65.5%;Ⅱ期病变86.6%:83.9%;FOLFOX组3年复发减少27%，因而认为FOLFOX方案作为大肠癌根治术后的辅助化疗方案是安全的，可改善3年存活，优于LV5-FU2，P<0.01 ［7，8］ 。近年来美国和欧洲正在进行的Ⅱ、Ⅲ期大肠癌辅助化疗的研究有CF/5-FU每周方案加或不加CPT-11（每周）共8周;CF/5-FU单用或联合Edrecolomab（抗结肠癌单抗）;CF/5-FU单用或联合自身瘤苗;CF/5-FU加或不加腹腔内化疗或肝动脉化疗;Ⅱ期大肠癌手术加或不加de Gsamont（双周）方案或AIO（每周）方案等10余个研究。直肠癌根治术后，Ⅰ期局部复发率5%～10%;Ⅱ期15%～30%;Ⅲ期>50%。术后辅助放化疗是根治术后Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的标准治疗，联合放化疗对存活的益处明显优于单纯手术或术后给予放射治疗。术后辅助放射治疗，5年生存率33%～61%;术后辅助放化疗5年生存率42%～81% ［9］ 。鉴于上述情况，作者认为，结直肠癌根治术后病理报告淋巴结转移阳性、脉管瘤栓、侵犯神经周围、侵犯浆膜或周围组织器官、低分化者;或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔，以及淋巴结清扫数目不详或不足12个，术后CEA持续高水平者，均为辅助化疗的适应证。对于符合化疗条件（消化道功能基本恢复，一般状况良好，外周血象和肝肾功能、心功能基本正常，无化疗禁忌证）的患者应尽快（术后3～4周）行术后辅助化疗6个月;对于上述情况的直肠癌应先行术后辅助放疗，短期休息后，继续行辅助化疗。已经证明，单用5-FU或5-FU联合Lev（左旋咪唑）的疗效均低于5-FU/CF;但是5-FU/CF再加上Lev并未见到更多益处，因此作者建议，大肠癌根治术后辅助化疗方案首选Mayo（CF20mg/m 2 联合5-FU425mg/m 2 ）方案，每月1次，连续6周期;或de Gramont（CF200mg/m 2 iv2h联合5-FU先400mg/m 2 iv bolus然后600mg/m 2 civ22h，第1第2天）方案，每2周1次，连续10～12周期。由于高龄患者或对化疗可能耐受不佳者，可考虑应用希罗达口服代替之（希罗达2500mg/m 2 /d），连服2周，休息1周，总共6周期。对于高危因素较多者（LNM>12个，大量脉管瘤栓，直接侵犯周围组织器官等），可考虑联合草酸铂或开普拓。作者认为，与双周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考虑应用含草酸铂的FOLFOX4或FOLFIRI等双周化疗方案。已知结直肠癌根治术后有1/4以上患者最终会发生转移或复发，因此术后定期复查。复查的时间和地点至关重要，建议患者到肿瘤专科医院，至少是综合医院的肿瘤科，请有经验的肿瘤专科医师协助完成必要的检查，术后2年内应每6个月复查1次，2年以后可每年1次。复查内容包括临床症状体征，肿瘤情况（影像学
检查、肿瘤标志物检查）以及重要脏器功能状态。如发现复发或转移迹象，应及时进行适当的治疗。

2 复发或转移性大肠癌的姑息化疗可改善存活

大量临床研究表明，全身化疗可延长存活、减轻肿瘤相关症状，明显优于最好的支持治疗（BSC）。5-FU仍是今天应用最广泛的基本药物，与常规静脉注射相比，持续静脉滴注5-FU疗效提高，较少Ⅲ/Ⅳ度骨髓毒性，但是手足综合症的发生率较高。与Mayo、AIO等方案相比，de Gramnt的LV5-FU2方案更受欢迎 ［10，11］ 。

近年来，临床上研究较多的、较新的治疗晚期大肠癌的细胞毒药物有希罗达（Xeloda）、草酸铂（Oxaliplatin）和开普拓（CPT-11）。希罗达是5-FU的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为FU而其作用。比较应用希罗达或Mayo方案治疗1207例晚期大肠癌，有效率（RR）为18.9%～24.8%:15%～15.5%，经统计学处理有显著差异。

开普拓（CPT-11）是半合成水溶性喜树碱衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，通过与拓扑异构酶I-DNA断裂单链复合物结合为稳定的复合物，抑制拓扑异构酶I对DNA断裂单链的重新链接作用。CPT-11单药治疗晚期大肠癌，初治RR18～24%;复治RR10%。联合CF/5-FU无论RR、TTP（疾病进展时间）和OS（总存活时间）均明显优于CF/5-FU。1070例的随机研究结果提示，CPT-11/CF/5-FU RR34.8%～39%，TTP6.7～7个月，OS14.8～17.4个月;单用CF/5-FU RR21%～21.9%，TTP4.3～4.4个月，OS12.6～14.1个月，各组间P<0.05。最近，中国医学科学院肿瘤医院内科胃肠道癌专业组完成了CPT-11联合LV5-FU2治疗中国人大肠癌的I期临床研究，推荐CPT-11180mg/m 2 每2周重复联合LV5-FU治疗晚期胃肠道癌。CPT-11的剂量限制性毒性为延迟性腹泻，及时处理化疗相关急性胆碱能综合征，出现腹泻后及时应用易蒙停等止泻药物，可减少甚至避免严重腹泻的发生。

草酸铂（L-OHP）为二氨环己烷的铂类化合物，与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。L-OHP联合CF/5-FU，可使既往对CF/5-FU耐药的晚期大肠癌恢复疗效，L-OHP与5-FU还有协同作用 ［15］ ，另外，L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemzar）也有协同作用。L-OHP的推荐剂量强度主要有130mg/m 2 ，q3w和de Gramomt的85mg/m 2 ，q2w。通过3位作者比较FOLFOX（L-OHP85mg/m 2 ，d1/CF200mg/m 2 ，d1d2/5-FU400mg/2bolus d1d2，600mg/m 2 ，civ22hrs d1d2，q2w）、IFL（CPT-11/CF/5-FU）、L-OHP/CPT-11和CF/5-FU不同化疗方案治疗晚期大肠癌1467例，证明FOLFOX方案有效率最高（RR38%～50%），TTP较长（7.9～9.0个月），总存活时间最好（18.6月） ［12］ 。分析美国ASCO2001年和2002年3848例晚期大肠癌应用L-OHP治疗的结果，2875例16个一线联合化疗，中位RR45.8%（40%～72%）;973例10个二线联合化疗，中位RR23%（12%～37.5%）。17个有关联合化疗剂量强度的17个临床研究，推荐三周疗法L-OHP120mg/m 2 ～ 130mg/m 2 ，双周方案85mg/m 2 ，每周给药法60mg/m 2 。ASCO2003年会有近70篇有关L-OHP的报告，其中较多作者介绍L-OHP与CPT-11在晚期大肠癌中的应用，L-OHP的剂量强度无明显改变。考虑到晚期大肠癌患者一般情况较差，既往多接受过辅助化疗，应用含L-OHP方案作为二线化疗时，作者认为L-HP85mg/m 2 的双周方案，连续治疗6个周期有更好的治疗益处比率。L-OHP的骨髓抑制不严重，罕有超过Ⅲ度。恶心呕吐也较常见，L-OHP与CF/5-FU合用会增加5-FU相关的胃肠道毒性，但较少因严重恶心呕吐终止化疗者。L-OHP引起的剂量限制性外周感觉神经毒刑性与DDP有异有同。一过性的急性症状比较常见（可见于80%～95%的患者），常在治疗的第一周期出现，症状一般轻微，可在输液的数小时内发生，为一过性，时间短暂，特点为冷触发或冷激惹，有感觉异常或障碍，偶尔伴有肌肉痉挛、“抽筋”或神经肌肉强直，<