【关键词】 大肠癌

【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614（2003）17-1581-03

肿瘤标记物是指肿瘤组织恶性增生产生的、并可以反应肿瘤自身存在的化学物质。这类物质可以是大分子的蛋白质（包括肽类激素和酶），也可以是小分子的脂类和氨基酸衍生物。大肠癌是较常见的恶性肿瘤，发病率有逐年上升的趋势。因此，寻找特异性强、灵敏度高的标记物对于大肠癌的早期发现、早期诊断和早期治疗至关重要。文章就相关内容作一综述。

1 蛋白类肿瘤标记物

1.1 组织特异性蛋白质

1.1.1 癌胚抗原（CEA） CEA在大多数恶性肿瘤中均有不同程度的表达，但在大肠癌中表达最强，CEA是大肠癌细胞分化过程中表达的一个有价值的肿瘤标志物，在大肠癌的诊断和治疗中的作用已被普遍认可，且它在大肠癌的复发转移中也起重要作用。龚小军 ^［1］ 的实验表明血清CEA水平与肿瘤浸润深度呈正相关，与有无淋巴结转移均有密切关系。目前，在临床上CEA的检测主要用于结直肠癌患者预后的判断和疗效观察以及复发和转移的监测。

1.1.2 细胞角质蛋白20（CK20） 细胞角蛋白（CKs）由20个不同的亚类组成，其中CK20仅在结、直肠癌等细胞中表达，而正常外周血CK20为阴性。因此，CK20可以作为结、直肠癌患者血中或骨髓中瘤细胞转移的标记物。孙念绪等人 ^［2］ 认为:检测腹腔渗液中的CK20对于预测结、直肠癌腹腔转移具有重要参考价值。

1.1.3 黑色素瘤相关抗原（MAGE） MAGE作为一种肿瘤排斥抗原也可列为肿瘤诊断和转移的指标之一。MAGE在正常组织中几乎不表达（除在胎盘组织和睾丸组织中可有表达），但在各类肿瘤组织中可有不同程度的表达。有研究发现 ^［3］ :81%的大肠癌病例在较早发现的12种MAGE亚型中至少有一种呈阳性表达。

1.1.4 细胞外大抗原（LEA） LEA是大肠癌细胞表面的一种高分化的肿瘤相关抗原，其表达与癌细胞的分化程度密切相关。LEA在正常组织、非大肠癌的癌组织和良性病变中，几乎不表达或表达率很低，但在高、中分化大肠癌及大肠腺瘤中有高表达。胡凤英等人 ^［4］ 认为:LEA是大肠腺瘤和癌组织中共同含有的一种肿瘤相关抗原，其含量可能随腺瘤变异和异型程度的增加，而与高、中分化癌更趋接近。因此，LEA可作为高、中分化大肠癌及大肠腺瘤患者癌前病变的诊断指标。

1.2 免疫分子类

1.2.1 白细胞介素10（IL-10） IL-10已证明具有多种抑制肿瘤免疫应答的作用。大量研究表明:肿瘤患者的癌组织、癌旁组织、转移的淋巴结和外周血单个核细胞中IL-10均明显表达增高。因此，IL-10可作为恶性肿瘤诊断的指标之一。

1.2.2 转化生长因子β（TGF_-β） TGF-β家族中以TGF_-β1最为重要。TGF_-β1对正常组织细胞的生长、分化调 控至关重要，其过量或不适当表达则可能引起病变。TGF-β在肿瘤组织中呈现高表达。TGF_-β1可抑制肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及NK细胞的增殖，对癌细胞的生长是一个重要的促进因素。TGF-β1还可刺激肿瘤基质的形成，形成一个有利于肿瘤生长的环境。

1.2.3 CD44 CD44基因的表达与肿瘤转移具有显著的相关性。尤其是CD44变异型（CD44v）在某些转移性肿瘤的选择性表达及其与细胞骨架的相互作用在肿瘤发展和转移过程中起着重要的作用。Herrtich等 ^［5］ 研究发现CD44v6外显子在肿瘤浸润中有增强的高频率表达，推测CD44v6的表达有可能促使肿瘤细胞的浸润和转移。而Yamaguchi等人 ^［6］ 的实验发现:V8-V10异构体阳性表达与大肠癌患者的淋巴结转移和远处转移有相关性，也可作为一个独立的预后标记物。

1.2.4 Fas配体（FasL） 结肠癌患者的FasL蛋白常过度表达，这类肿瘤细胞逃避机体抗肿瘤免疫的机制之一可能是:其表面常有的FasL诱导与之结合的T细胞发生凋亡而破坏了机体的细胞免疫功能。因此，FasL的高表达也可能是肿瘤转移的候选指标之一。

1.2.5 IgG1 郭洪亮等人 ^［7］ 的实验发现:大肠癌患者IgG亚型显示出特征性肿瘤相关性改变，即IgG1显著降低、IgG2显著增高、血清总IgG水平未发现改变。其结果提示:IgG这种组织非特异性的、间接的肿瘤标记物对大肠癌的诊断和术后监测具有重要意义。

1.3 蛋白酶系统

1.3.1 基质降解金属蛋白酶（MMP）系统 MMP家族是一组锌-依赖肽链内切酶，其功能是消化特定的细胞外基质成分。有关实验发现 ^［8］ :大肠癌患者体内的MMP-1表达增加，其转归不良。检测原发大肠癌同时伴有肝转移者，发现MMP-9的表达增高。MMP-9水平可独立预测肿瘤是否复发 ^［9］ 。MMP-11的超表达与大肠癌进展期有关，但对预后的预示功能还未被证实。到目前为止，MMP-7是唯一的一个自结肠癌上皮细胞而不是自基质细胞中检测到的MMP家族成员，其表达水平增加可能与进展期肿瘤有关。

1.3.2 胞浆素原激活系统 胞浆素是一

种色氨酸酶，它是由胞浆素原激活剂（PA）作用于胞浆素原前质而生成。已有文献报告，大肠癌时尿激酶型PA（u-PA）蛋白水平和酶活性增高，大肠癌组织的胞浆素原抑制剂（PAI）超表达。Mulcahy等人 ^［10］ 的实验证实了u-PA的表达对大肠癌预后的预示意义，u-PA染色淡染的肿瘤患者的8年存活率要远远高于u-PA染色浓染的肿瘤患者。

1.4 蛋白酶抑制剂 人体中的蛋白酶抑制剂主要有α-抗胰蛋白酶（AAT）和α-抗糜蛋白酶（AAC），它们不是酶而是正常的血浆蛋白组分。AAT是一种急性时相反应物，在感染、创伤、心肌梗死以及肿瘤坏死等情况下都可升高，故只有在除外非肿瘤引起的应激情况下，才能被用为肿瘤标记物。很多原发或已转移的恶性肿瘤，尤其是消化道肿瘤患者的血清中常见AAT的升高，其程度与肿瘤大小或扩散范围有一定关系。

1.5 其它蛋白质

1.5.1 C-erbB-2蛋白 C-erbB-2蛋白是一种与表皮生长因子受体密切相关的跨膜糖蛋白。在多种实体肿瘤中常见此种蛋白的超表达。大肠癌C-erbB-2蛋白的超表达与反映预后不良的标记物相关。

1.5.2 E-钙粘附素和β-连接素 细胞-细胞或细胞-基质相互作用有关的分子E-钙粘附素和β-连接素表达降低与大肠癌进展期和预后不良有关。

1.5.3 谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs） GSTs是一组多基因家族的二聚体蛋白。近年来发现大鼠胎盘型GST在癌及癌前病变中异常表达，与肿瘤的发生、发展、转归关系密切，可作为一个新的肿瘤标记物而引起重视。用放射免疫法测定血清中GST_-π，发现消化道肿瘤患者的阳性率均在40%以上，结肠癌阳性率可达77% ^［11］ 。

1.5.4 腐败加速因子（DAF） Mizuno等人 ^［12］ 发现大肠癌患者粪便中DAF的表达水平明显高于良性肿瘤和非肿瘤患者。

2 基因类肿瘤标记物

普遍认为，肿瘤的发生、发展是多因素、多阶段、多基因共同参与的结果，单个基因的改变不能造成细胞完全恶性转化，而是需要多基因的改变，主要包括:癌基因的激活或突变，抑癌基因的缺失或突变，以及修复基因的缺失或突变。

2.1 癌基因

2.1.1 ras基因 已知大肠癌K-ras基因突变的频率大约为50%，其特定的点突变对大肠癌的预后有消极影响 ^［13］ 。Suchy等人 ^［12］ 的研究发现:大肠癌转移灶与原发灶的突变频率及类型相似，但伴有转移的大肠癌ras基因突变频率显著提高，提示虽然ras基因突变不是大肠癌转移所必需的，但可促进大肠癌的转移过程。在大肠肿瘤中除发生K-ras基因的点突变外，还常常发生ras基因的过度表达。

2.1.2 c-myc基因 c-myc基因定位于人染色体8q24.1区，在细胞分化中呈负调节作用，其表达异常增加可诱发细胞的恶性转化和肿瘤形成 ^［14］ 。在人类的一些肿瘤如乳腺癌、结肠癌、肺癌、恶性淋巴瘤等常有c-myc基因的过度表达、扩增或重排;它在体外可引起细胞转化，并可诱导动物的肿瘤发生。许多情况下，c-myc基因的扩增或表达增强常提示预后不良。

2.1.3 SNC6（U17714）和SNC19（U20428） 潘国宗等人 ^［15］